Les scientifiques tentent toujours de percer le lien entre sérotonine et autisme

Il y a 60 ans, un chercheur a découvert qu'il y avait un niveau sanguin de sérotonine plus élevé chez des enfants autistes. Environ un tiers des personnes autistes. L'explication n'est toujours pas trouvée. Un projet en cours devrait permettre de mieux analyser ce point, et de dégager peut-être des perspectives thérapeutiques.

spectrumnews.org Traduction de "After 60 years, scientists are still trying to crack a mysterious serotonin-autism link"

Après 60 ans, les scientifiques tentent toujours de percer le mystérieux lien entre sérotonine et autisme
par Grace Huckins / 4 juin 2021

En 1961, le regretté psychiatre Daniel Freedman a fait ce qui allait devenir l'une des découvertes les plus reproduites - et les plus mystérieuses - de l'histoire de la recherche sur l'autisme. En comparant les niveaux sanguins du neurotransmetteur sérotonine chez 4 enfants non autistes et 23 enfants autistes, il a trouvé des niveaux significativement plus élevés dans le dernier groupe. Depuis lors, les chercheurs ont identifié à plusieurs reprises ce trait, appelé hypersérotonémie, chez environ un tiers des personnes autistes testées.

Sérotonine © Wikipedia Sérotonine © Wikipedia
Il n'est pas difficile d'imaginer comment l'hypersérotonémie peut être liée à toute une série de traits autistiques. Les neurones qui libèrent la sérotonine s'étendent dans pratiquement toutes les parties du cerveau, où ils modulent les signaux envoyés entre les autres neurones. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des médicaments qui augmentent le taux de sérotonine dans les synapses du cerveau, traitent des troubles psychiatriques, tels que l'anxiété et les troubles obsessionnels compulsifs, qui peuvent coexister avec l'autisme. Et la sérotonine incite l'intestin à se contracter et à faciliter la digestion, qui est souvent altérée chez les autistes.

Ainsi, lorsque Edwin Cook, professeur de psychiatrie à l'université de l'Illinois à Chicago, a commencé à étudier la biologie de l'autisme dans les années 1980, l'hypersérotonémie semblait être un point de départ évident. "Nous n'avions pas grand-chose d'autre", explique-t-il. "J'ai vu beaucoup de mères de patients plus âgés qui avaient été étiquetées comme des mères frigidaires", un terme qui fait référence à l'idée discréditée que les mères peu affectueuses causent l'autisme. La découverte de la sérotonine a offert un indice biologique tangible.

Même aujourd'hui, après des décennies de recherche sur l'autisme, le résultat de l'hypersérotonémie est remarquable. "C'est l'un des rares indices biologiques solides dont nous disposons en matière d'autisme", déclare Jeremy Veenstra-VanderWeele, professeur de psychiatrie à l'université Columbia et ancien conseiller de Cook.

Mais jusqu'à présent, elle a échappé à toute explication. Les chercheurs n'ont pas non plus été en mesure d'établir un lien définitif entre l'hypersérotonémie et des traits génétiques, anatomiques ou comportementaux spécifiques chez les personnes autistes. Ce manque apparent de progrès a conduit certains à négliger les travaux sur le neurotransmetteur, selon Georgianna Gould, chercheuse sur la sérotonine et professeure associée de physiologie à l'University of Texas Health Science Center de San Antonio. "En fait, j'ai vu des articles qui disaient que la sérotonine n'avait rien à voir avec l'autisme", dit-elle.

Des décennies d'efforts n'ayant pas permis d'obtenir des réponses claires, les chercheurs en sérotonine sont eux-mêmes déçus, disent-ils. Mais leur petite communauté explore de nouvelles approches pour décoder l'une des observations les plus durables du domaine de la recherche sur l'autisme. Et un afflux de nouvelles données sur les biomarqueurs pourrait les aider dans leur quête.

Les systèmes sérotoninergiques

Au cours des décennies qui ont suivi la découverte de Freedman, les indices sur l'hypersérotonémie ne sont apparus qu'au compte-gouttes, en partie parce qu'il est très difficile de discerner ce que les taux sanguins de sérotonine nous apprennent sur le cerveau. Les outils d'imagerie modernes, comme l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, ont permis aux chercheurs d'examiner les signatures de l'activité cérébrale humaine en temps réel. Les approches plus indirectes, comme la mesure des taux sanguins de sérotonine, n'ont donc plus la cote, explique Veenstra-VanderWeele.

Selon George Anderson, chercheur principal en pédopsychiatrie à l'université de Yale, il est difficile de déduire quoi que ce soit sur le rôle de la sérotonine dans le cerveau en observant le sang. Alors que la sérotonine dans le sang est fabriquée dans l'intestin, la sérotonine dans le cerveau est produite directement par les neurones sécrétant de la sérotonine. Et comme la barrière hémato-encéphalique ne laisse pas passer la sérotonine, ces deux systèmes sérotoninergiques sont totalement séparés.

Les deux systèmes ont cependant au moins une chose en commun : le transporteur de sérotonine. Cette protéine pompe la sérotonine dans les neurones après sa libération et pompe également la sérotonine du sang dans les plaquettes, les cellules qui transportent presque toute la sérotonine dans le système circulatoire.

La sérotonine mesurée par Freedman pour obtenir son résultat de 1961 était principalement retenue dans les plaquettes, ce qui a soulevé une possibilité intéressante pour Anderson : les personnes autistes souffrant d'hypersérotonémie ne produisent peut-être pas plus de sérotonine. Au contraire, peut-être que leurs plaquettes absorbent plus ou sécrètent moins de sérotonine que d'habitude, grâce à des différences de transporteurs de sérotonine. Anderson a soigneusement mesuré les niveaux de sérotonine dans le sang en dehors des plaquettes chez les personnes autistes hypersérotonémiques et n'a trouvé aucune différence par rapport aux témoins, ce qui suggère que le transporteur pourrait effectivement être responsable.

D'autres résultats soutiennent également cette idée. Le gène SLC6A4, qui code pour la protéine du transporteur de sérotonine, pourrait être lié à l'autisme, selon une étude de 2005. Et certains parents de personnes autistes sont porteurs de mutations SLC6A4 liées à l'autisme qui rendent le transporteur de sérotonine plus efficace, a rapporté l'équipe de Veenstra-VanderWeele en 2008.

Sur la base de ces résultats, Veenstra-VanderWeele a travaillé avec Randy Blakely, directeur exécutif du Florida Atlantic University Brain Institute, qui a dirigé l'étude de 2005, pour développer une lignée de souris porteuses de l'une de ces mutations SLC6A4. Bien que les personnes porteuses de cette mutation ne soient pas hypersérotonémiques, les souris se sont avérées l'être. Les animaux présentaient également des comportements semblables à ceux de l'autisme. "Nous n'avions certainement pas l'intention de créer une souris hypersérotonémique", déclare Blakely.

Ces souris renforcent la théorie du transporteur, mais elle a aussi quelques inconvénients majeurs : des études d'association pangénomique à grande échelle n'ont pas permis de trouver un lien entre SLC6A4 et l'autisme, et ClinGen, une base de données qui compile les preuves des liens entre les gènes et les conditions héréditaires, enregistre le rôle de SLC6A4 dans l'autisme comme étant contesté.

Des gènes douteux

Si le transporteur joue effectivement un rôle dans l'autisme, l'histoire ne se résume pas à la mutation d'un seul gène. Des couches supplémentaires de complexité peuvent provenir de la façon dont le SLC6A4 interagit avec d'autres variantes génétiques ou de la façon dont il affecte l'environnement prénatal.

En étudiant les souris transporteuses de sérotonine, Veenstra-VanderWeele et ses collègues ont remarqué quelque chose de curieux : les petits dont la mère était porteuse de la mutation présentaient un développement cérébral anormal, quel que soit leur propre génotype. Il a ensuite observé une tendance similaire chez les humains : les enfants autistes présentant des traits saillants ont tendance à avoir des mères ayant un faible taux de sérotonine.

Il ne s'agit pas d'une association entièrement nouvelle. Les scientifiques cherchent depuis longtemps à savoir si la prise d'ISRS par une femme pendant la grossesse augmente les probabilités que son enfant soit autiste. Certaines études suggèrent que c'est le cas, mais les implications restent floues. "La plupart d'entre nous pensent qu'il s'agit en fait d'identifier une association que nous connaissons depuis longtemps, à savoir que le risque familial de troubles mentaux est également associé à un risque familial accru d'autisme", déclare Veenstra-VanderWeele.

Les mutations du gène SLC6A4 pourraient également interagir avec d'autres variantes génétiques pour contribuer à l'autisme. Lorsque Veenstra-VanderWeele et Blakely ont accouplé une deuxième souche de souris porteuses de la même mutation SLC6A4 avec des souris ayant un bagage génétique différent, les animaux présentaient des taux de sérotonine normaux et aucun trait de caractère autistique.

Chez les humains, les contributions du bagage génétique sont probablement encore plus prononcées, dit Gould, car les souris "sont beaucoup plus homogènes que la population humaine." Ajoutez à cela l'hétérogénéité de l'autisme lui-même : une variété de liens génétiques ont été trouvés dans différentes sous-populations autistes.

Cette hétérogénéité ne fait que rendre le résultat initial de l'hypersérotonémie plus impressionnant, selon Anderson. "Voir une différence de groupe dans une catégorie hétérogène est surprenant".

Mais l'hypersérotonémie elle-même est hétérogène - environ deux tiers des personnes autistes ont des niveaux de sérotonine qui ne diffèrent pas de ceux observés chez les personnes non autistes. Malheureusement, selon Veenstra-VanderWeele, il est impossible de trancher cette hétérogénéité avec les données existantes issues d'études d'association pangénomique à grande échelle, car aucune de ces études n'a enregistré les taux de sérotonine de ses participants.

"J'aimerais que nous sachions quels sous-types génétiques, quels troubles génétiques qui contribuent à la probabilité d'autisme, sont associés à des taux élevés de sérotonine dans le sang. J'aimerais bien le savoir", déclare Veenstra-Vanderweele. "Mais les gens ont cessé de mesurer les biomarqueurs, alors nous ne le savons pas."

Et en ne mesurant pas les biomarqueurs sanguins, dit-il, les scientifiques renoncent à un moyen simple d'étudier les systèmes de neurotransmetteurs. "Nous avons du mal à examiner les systèmes neurochimiques chez des humains vivants éveillés, de la même manière que nous pourrions le faire chez un animal."

Un bond en avant

À l'avenir, les informations sur l'hypersérotonémie pourraient ne plus être aussi difficiles à obtenir. Un projet multisite en cours en Europe, l'étude EU-AIMS LEAP, prévoit de génotyper 437 participants autistes et de recueillir une foule de données sur chacun d'entre eux, y compris leur taux de sérotonine dans le sang.

Comme le projet LEAP prévoit également de dresser un profil détaillé des traits comportementaux, il offre la possibilité d'étudier la relation entre l'hypersérotonémie et des comportements spécifiques, plutôt qu'entre l'hypersérotonémie et l'autisme dans son ensemble, explique Anderson.

Le projet a déjà donné lieu à des résultats intéressants. Les personnes autistes ont moins de transporteurs de sérotonine dans leur cerveau que les personnes non autistes, selon une étude qui a utilisé la tomographie par émission de positrons pour mesurer directement les niveaux de la protéine. Cette différence pourrait s'expliquer par le fait que les neurones libérant de la sérotonine forment moins de synapses ou que chaque synapse contient moins de molécules transporteuses, explique le chercheur principal Johan Lundberg, professeur associé de psychiatrie à l'Institut Karolinska de Stockholm, en Suède.

Si le projet LEAP permet de mieux comprendre les fondements de l'hypersérotonémie dans l'autisme, il pourrait aider les cliniciens à traiter les traits de caractère que les personnes autistes trouvent éprouvants, explique Cook. Il note qu'il existe sur le marché une variété de médicaments qui modulent le système sérotoninergique, notamment les ISRS.

À ce jour, aucune étude ne s'est penchée sur la question de savoir si les personnes atteintes d'hypersérotonémie réagissent différemment aux ISRS, précise Veenstra-VanderWeele. Mais bien que les données sur l'efficacité des ISRS pour atténuer les comportements autistiques soient mitigées, l'étude la plus prometteuse montre que les ISRS peuvent atténuer les comportements compulsifs, qui peuvent être particulièrement gênants.

D'autres troubles associés à l'autisme, comme l'anxiété et les troubles gastro-intestinaux, pourraient être liés à la sérotonine. Mais, selon Kara Gross Margolis, professeure de pédiatrie à l'université Columbia, il est peu probable que les cliniciens exploitent la sérotonine pour traiter ces problèmes de sitôt.

Après des décennies dans le domaine, Cook se décrit comme frustré. "J'aimerais que nous ayons une compréhension plus définitive de ce que l'hypersérotonémie essaie de nous dire", dit-il. Mais il sait que ce n'est pas simple.

"Ce n'est pas simple", dit-il. "Si c'était simple, nous [l'aurions] trouvé".


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