Questions et réponses avec John Constantino : résoudre l'énigme des biomarqueurs

La plupart du temps, l'autisme est héréditaire, mais la recherche de biomarqueurs est entravée par la diversité de la condition. Selon John Constantino, une partie du problème pourrait résulter du fait que les facteurs biologiques qui déterminent si une personne est autiste diffèrent de ceux qui influencent la sévérité de la condition.

spectrumnews.org Traduction de "Q&A with John Constantino: Solving the biomarker conundrum" par Alla Katsnelson / 3 août 202

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Expert : John Constantino, Professeur, Université de Washington à St. Louis

Les formes les plus courantes d'autisme - celles qui ne font pas partie d'un syndrome génétique rare - sont fortement héréditaires. Mais malgré cette base biologique distincte, la variabilité de la condition a entravé la recherche de biomarqueurs, qui pourraient être utilisés pour améliorer le diagnostic, suivre le pronostic et identifier de nouvelles thérapies.

Selon John Constantino, professeur de psychiatrie à l'université Washington de Saint-Louis, dans le Missouri, une partie du problème pourrait résulter du fait que les facteurs biologiques qui déterminent si une personne est autiste diffèrent de ceux qui influencent la sévérité de la condition.

Dans un commentaire publié en avril dans la revue "Molecular Autism", John Constantino propose une nouvelle méthode pour distinguer les différents types de biomarqueurs. Pour identifier ceux qui reflètent les origines de l'autisme, dit-il, les chercheurs devront examiner les traits comportementaux qui précèdent et prédisent un diagnostic - et ils devront s'intéresser non seulement aux personnes autistes, mais aussi à la population générale.

M. Constantino s'est entretenu avec Spectrum au sujet de "l'énigme des biomarqueurs" de l'autisme et de la manière dont les chercheurs peuvent faire mieux.

Spectrum : Comment les chercheurs définissent-ils et recherchent-ils traditionnellement les biomarqueurs dans l'autisme, et quelle est l'énigme de la façon dont cela s'est passé ?

John Constantino : Les biomarqueurs relient une signature biologique - par exemple, une variation au niveau des gènes et de l'ADN, des signatures cérébrales issues de la neuro-imagerie ou des marqueurs sériques - à un trait ou un résultat neuropsychiatrique. Ce résultat peut être un diagnostic d'autisme ou la sévérité de l'autisme. Mais une énigme se pose : Reliez-vous votre biomarqueur à une cause de l'autisme ou à un effet de l'autisme ?

Sur la base de notre travail avec des vrais jumeaux et des familles, nous pensons que les chercheurs peuvent parfois supposer que leurs biomarqueurs sont liés à des causes de l'autisme alors qu'en réalité ces biomarqueurs signalent des effets de l'autisme, et que les associations de biomarqueurs ne sont donc pas toujours ce qu'elles semblent être.

S : Comment vos recherches ont-elles mis le doigt sur ce problème potentiel ?

JC : L'histoire remonte à un article que nous avons publié en 2017. Des collègues de l'université Emory avaient constaté que, chez les nourrissons et les bébés qui ont un frère ou une sœur autiste, le désengagement visuel social prédisait fortement l'autisme. Lorsque nous avons analysé ce biomarqueur chez des jumeaux de la population générale, nous avons appris que le désengagement visuel social est extrêmement fortement hérité - et que ce qui prédisait l'autisme chez les frères et sœurs nés plus tard était également présent chez certains des enfants au développement typique. Cela suggère que le désengagement visuel social est hautement génétique et qu'il peut être nécessaire mais non suffisant pour causer l'autisme.

Nous avons donc commencé à réfléchir à ce qui pourrait se combiner au désengagement visuel social pour produire l'autisme. Nous avons trouvé trois autres facteurs prédictifs qui pouvaient être identifiés avant que les principaux signes de l'autisme ne se manifestent : des traits de caractère semblables à ceux de l'autisme transmis des parents aux enfants, des signes de trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) chez les bébés et des déficiences subtiles de la coordination motrice. Ces quatre facteurs étaient non seulement hautement héritables, mais ils étaient tous indépendants les uns des autres - aucun chevauchement.

S : Pourquoi est-ce important ?

JC : Si plusieurs facteurs sont hérités mais qu'il n'y a pas de corrélation entre eux dans un échantillon épidémiologique, ils sont très probablement liés à des ensembles différents de facteurs génétiques. Nous avons étudié ces quatre facteurs dans la population générale et avons découvert que, combinés, ils déterminent 60 % des [comportements de type autistique] d'un bébé. Nous avons également montré que, collectivement, ils expliquent un niveau similaire de récurrence de l'autisme au sein des familles. Il nous manque donc probablement d'autres facteurs qui expliqueraient les 40 % restants. Mais nous pensons que certaines combinaisons de ces prédicteurs héréditaires, surtout lorsqu'ils sont sévères, provoquent l'autisme. C'est le modèle d'autisme que nous voulons que les scientifiques considèrent.

S : Pouvez-vous élaborer un peu sur le modèle d'autisme que vous proposez ?

JC : L'idée est que ces facteurs agissent comme des leviers. Ils peuvent se produire dans différentes permutations, et ils sont présents dans la population générale. Il y a des petits enfants qui se promènent avec un faible engagement social visuel, mais s'ils ne présentent pas d'atypies extrêmes dans l'un des autres facteurs, ils ne sont pas forcément autistes. Les enfants autistes semblent être ceux qui présentent une combinaison de facteurs extrêmes.

Si nous pouvions mesurer tous ces marqueurs, ou leviers, très tôt, avant que l'autisme ne se manifeste, et les infléchir un peu, nous pourrions potentiellement écarter un enfant de la trajectoire qui mène à l'autisme. Il se peut toutefois que ces combinaisons de handicaps de développement soient elles-mêmes les effets de facteurs de développement antérieurs qui se manifestent in utero (plutôt qu'après la naissance), et nous devrons alors adopter une approche différente pour intervenir.

S : Que se passe-t-il après la manifestation de l'autisme, selon ce modèle, et qu'en est-il des biomarqueurs ?

JC : C'est la deuxième partie de l'histoire. Chez les vrais jumeaux, lorsqu'un jumeau est autiste, l'autre l'est aussi dans 95 % des cas. Mais nous avons été surpris d'apprendre qu'ils peuvent avoir des niveaux de sévérité de l'autisme remarquablement différents, avec des coefficients de corrélation suggérant que seulement 5 à 10 % de la cause de la sévérité est partagée entre deux vrais jumeaux. Un rapport antérieur l'avait signalé, mais les résultats n'étaient pas généralement intégrés dans la réflexion sur l'hérédité de l'autisme, et il n'était pas courant que les études sur les jumeaux quantifient la sévérité de manière standardisée. Chaque fois qu'une paire de vrais jumeaux élevés ensemble est différente pour un trait d'intérêt, on doit attribuer la différence à des facteurs environnementaux non partagés.

S : Quels peuvent être ces facteurs ?

JC : Trois choses peuvent faire qu'une paire de vrais jumeaux soit différente l'un de l'autre. La première est l'erreur de mesure. Un autre est un événement très marquant qui s'est produit chez l'un des jumeaux mais pas chez l'autre - par exemple, un accident vasculaire cérébral périnatal ou une maltraitance infantile. La troisième est ce que l'on appelle les influences stochastiques - des événements aléatoires et mineurs qui, chez une personne au développement normal, n'auraient aucun effet, mais qui, chez une personne avec un trouble du développement neurologique, pourraient avoir des conséquences beaucoup plus importantes. C'est comme un coup de vent au mauvais moment, et votre cerveau va dans la direction X au lieu de la direction Y pour des raisons que nous ne comprenons pas. Nous pensons que les influences stochastiques peuvent avoir une grande influence sur le développement du cerveau lorsque celui-ci est vulnérable en raison d'une condition telle que l'autisme. Ce que nous avons appris des études sur les vrais jumeaux, c'est que l'autisme d'un enfant peut être plus ou moins sévère presque par hasard, et que les différences de sévérité peuvent s'accumuler avec le temps, à mesure que les enfants grandissent.

S : Que conseilleriez-vous aux chercheurs qui sont à la recherche de biomarqueurs de l'autisme ?

JC : Tout d'abord, nous devons différencier l'autisme héréditaire et familial de l'autisme causé par des mutations de novo. Les mutations de novo ne sont pas héréditaires, et il existe une différence dans les types d'autisme engendrés par ces mutations en ce sens qu'elles sont principalement associées à une déficience intellectuelle, alors que l'autisme héréditaire est beaucoup plus souvent (mais pas exclusivement) associé à un développement intellectuel typique. Un conseil pour le monde scientifique est de séparer les cas hérités (multiplex) des cas sporadiques (simplex) dans les échantillons d'étude, en reconnaissant qu'ils représentent des voies potentiellement distinctes vers l'autisme et que les syndromes autistiques hérités sont les plus courants dans la population.

En outre, lorsqu'on essaie d'établir un lien entre un biomarqueur et la cause des formes héréditaires d'autisme, il peut être plus instructif d'étudier l'association avec les prédicteurs de l'autisme avant que la condition ne se manifeste. La relation entre un biomarqueur et l'autisme peut changer après l'apparition de l'autisme. En parallèle, nous devons étudier les traits prédictifs de l'autisme non seulement dans les familles touchées par l'autisme mais aussi dans les familles de la population générale.

Enfin, lorsqu'on mène une étude cas-témoins comparant des enfants autistes et des enfants au développement typique, les témoins ont tous les mêmes mécanismes de responsabilité en matière de développement - ils ne sont simplement pas aussi atypiques par rapport à ce trait. De nombreux témoins non affectés présentent des niveaux substantiels d'un ou plusieurs des traits qui confèrent le risque d'autisme - peut-être au 70e percentile plutôt qu'au 95e percentile. Mais si vous ne les mesurez pas ou ne les contrôlez pas, vous compromettez par définition le pouvoir statistique de distinguer les cas des témoins sur la base des mesures des biomarqueurs qui sont principalement liés à ces caractéristiques sous-jacentes.

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