spectrumnews.org Traduction de "Analysis ups estimate of spontaneous mutations’ role in autism" par Laura Dattaro / 27 septembre 2021
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Selon une nouvelle étude, des mutations génétiques spontanées contribuent à l'autisme chez 30 à 39 % des personnes ayant cette condition, ce qui représente une augmentation par rapport aux estimations précédentes. Le taux est encore plus élevé - 52 à 67 % - chez les enfants autistes dont les frères et sœurs ne l'ont pas.
Ces mutations spontanées, ou "de novo", ne se retrouvent chez aucun des parents d'une personne autiste et sont plus fréquentes chez les personnes autistes que chez les personnes non autistes. Elles pourraient également contribuer principalement à l'autisme dans les familles dites "simplex", qui comptent un seul enfant autiste, selon les chercheurs qui ont mené cette nouvelle étude. En revanche, les mutations héréditaires expliquent la plupart des cas dans les familles "multiplex", qui ont plus d'un enfant autiste, précisent-ils.
"Cette étude confirme clairement notre observation selon laquelle les mutations de novo ne sont pas très importantes dans les familles multiplexes", déclare le chercheur principal, Ivan Iossifov, professeur associé de génétique au Cold Spring Harbor Laboratory à New York. "Cela semble être une évidence, et nous l'avons certainement pris pour acquis, mais il n'y avait pas d'observation claire".
Certaines études ont identifié des mutations de novo liées à l'autisme chez des enfants issus de familles multiplexes, mais les nouveaux travaux estiment que ces mutations ne jouent un rôle que chez environ 10 % de ces enfants. Selon Iossifov et ses collègues, l'écart avec les estimations antérieures pourrait être lié à des différences d'échantillonnage qui brouillent les comparaisons.
Certaines analyses de familles multiplexes se sont appuyées sur des lignées cellulaires susceptibles d'accumuler des mutations de novo au cours de leur croissance dans des boîtes de culture - un problème connu sous le nom de "dérive génétique" - et de fausser ainsi les résultats. Les nouveaux travaux passent les échantillons au crible de ces mutations parasites, ce qui permet de distinguer les mutations de novo qui contribuent à l'autisme.
"Ils ont fait preuve de beaucoup de rigueur statistique et de comparaisons", déclare Santhosh Girirajan, professeur associé de génomique à l'université d'État de Pennsylvanie, qui n'a pas participé aux travaux. "Je pense que c'est bien fait".
Des comparaisons entre familles
Les chercheurs ont analysé les séquences du génome entier de 1 869 enfants autistes et de 1 874 de leurs frères et sœurs non autistes provenant de la Simons Simplex Collection (SSC), qui recueille des données sur les familles simplex, et de 1 107 enfants autistes de familles multiplex provenant de l'Autism Genetic Resource Exchange (AGRE). La Simons Simplex Collection est financée par la Simons Foundation, l'organisation mère de Spectrum.
Les séquences de la SSC proviennent d'échantillons de sang, tandis que certaines de celles de la base de données AGRE proviennent de lymphoblastoïdes, des lignées cellulaires à réplication continue dérivées de cellules sanguines. Comme ces lignées cellulaires sont sensibles à la dérive génétique, les chercheurs ont mis au point une technique permettant de passer les échantillons au crible et d'éliminer les participants présentant un nombre anormalement élevé de mutations de novo.
Ils ont ensuite recherché trois types de mutations de novo - des échanges de nucléotides simples, de courtes insertions et délétions d'ADN appelées "indels" et des mutations plus importantes appelées "variations du nombre de copies" - et se sont concentrés sur les mutations les plus susceptibles de perturber la fonction d'un gène. Les chercheurs ont constaté qu'environ 9,8 % des enfants autistes issus de familles simplex présentaient des mutations de novo perturbatrices, contre 2,2 % des enfants issus de familles multiplex.
L'équipe a ensuite examiné la partie du génome qui ne code pas pour les protéines, uniquement dans les familles simplex. Environ 13 % des enfants des familles simplex présentaient des mutations non codantes qui contribuent probablement à l'autisme ; 6 % présentaient des mutations dans les séquences situées entre les parties codantes des gènes, appelées introns, qui contribuent souvent à réguler l'expression des gènes.
En combinant ces résultats avec les résultats précédents sur la prévalence d'autres types de mutations de novo dans les familles simplex, les chercheurs estiment que les mutations de novo contribuent à l'autisme chez 52 à 67 % des personnes autistes dans les familles simplex, 9 à 11 % des personnes autistes dans les familles multiplex et 30 à 39 % des personnes autistes en général. Des études antérieures avaient suggéré que les mutations de novo étaient à l'origine de l'autisme chez environ 25 % des personnes atteintes, mais ces études n'incluaient pas les mutations des régions non codantes du génome, explique Iossifov.
Les résultats ont été publiés dans Communications Biology le 1er septembre.
Clarification des résultats
La technique permettant d'éliminer les échantillons présentant des niveaux élevés de dérive génétique est utile, selon d'autres chercheurs, et permet de clarifier les résultats précédents sur les mutations de novo.
"Je suis heureux de voir la comparaison rigoureuse de la contribution de novo entre les familles simplex et multiplex", a écrit Joon-Yong An, professeur adjoint de sciences biosystémiques et biomédicales à l'Université de Corée à Séoul, en Corée du Sud, dans un courriel adressé à Spectrum. "C'était toujours un peu confus en termes de chiffres provenant de nombreuses études différentes". An n'a pas participé à ces travaux.
Bien que les résultats renforcent l'hypothèse de l'implication des mutations de novo dans l'autisme, ils ne constituent probablement pas la clé de voûte de l'origine de l'autisme, selon Girirajan. Il est probable que de multiples facteurs influencent l'héritabilité de l'autisme, notamment les effets combinés des variantes héritées des deux parents et les effets environnementaux sur l'expression des gènes.
"Ce qui ressort de ces travaux, c'est que nous devrions examiner des formes plus complexes d'hérédité et d'autres facteurs", déclare Girirajan.
Les chercheurs indiquent qu'ils prévoient ensuite d'explorer plus en profondeur les variantes du génome non codant en analysant leurs effets sur les niveaux d'expression de l'ARN.