Analyse des séquences des 102 principaux gènes de l'autisme

spectrumnews.org Traduction de "Analysis of sequences pegs 102 top autism genes"par Jessica Wright / 24 janvier 2020

Le nombre de gènes principaux de l'autisme est passé de 65 à 102, sur la base d'une analyse de plus de 35 000 séquences. Et les chercheurs voient les premiers indices de variantes du risque d'autisme dans les régions situées entre les gènes.

Ces nouvelles découvertes sont le fruit d'analyses de plus en plus sophistiquées d'un nombre croissant de séquences provenant de personnes autistes et de leurs familles. Les chercheurs ont présenté ces résultats inédits le 10 mai dernier lors de la réunion annuelle de la Société internationale de recherche sur l'autisme (2018) à Rotterdam, aux Pays-Bas.

"Les collaborations à grande échelle qui intègrent des données ont le potentiel de donner un contexte aux résultats que nous voyons", déclare le cochercheur principal Stephan Sanders, professeur adjoint de psychiatrie à l'Université de Californie, San Francisco.

L'analyse est basée sur des séquences d'exomes - les régions codant les protéines des génomes - tirées de plusieurs ensembles de données. Dans une étude réalisée en 2015, M. Sanders et ses collègues ont assemblé 15 000 séquences et identifié 65 gènes fortement liés à l'autisme. (Cette analyse a également inclus des gènes au sein de grandes délétions ou duplications liées à l'autisme).

Pour leurs nouveaux travaux, l'équipe a ajouté 20 000 séquences. Rien que cela a fait passer le nombre de gènes de 65 à 79, explique Brooke Sheppard, une associée postdoctorale du laboratoire de Sanders qui a présenté les résultats.

L'équipe a ensuite appliqué une version actualisée de sa méthode statistique, appelée TADA, qui indique si une variante d'un gène est susceptible d'être nocive.

Le redémarrage des statistiques a porté le nombre de gènes significatifs à 102. Les gènes ont tendance à être fortement exprimés dans les neurones en développement qui excitent ou atténuent l'activité neuronale. Environ la moitié d'entre eux sont également associés à des retards de développement.

Cela a également renforcé l'importance de nombreux gènes précédemment inclus dans la liste des 65. Par exemple, FOXP1 est maintenant un gène de premier plan dans l'autisme et SYNGAP1 est presque aussi important que les deux principaux concurrents, CHD8 et SCN2A.

Cependant, il ne suffit pas de dresser une liste de gènes pour comprendre l'autisme, affirme Thomas Bourgeron, professeur de génétique à l'Institut Pasteur de Paris, qui n'a pas participé à l'étude. Les chercheurs de diverses disciplines doivent travailler ensemble pour démêler tous les aspects de la condition, dit-il.

Un deuxième regard

Une autre étude présentée lors de la même session a exploré les variantes de risque dans les 99 % du génome qui ne codent pas pour les gènes.

Les chercheurs ont trouvé des preuves que les variantes dans les régions dites "non codantes" peuvent augmenter le risque d'autisme.

Sanders et ses collègues ont d'abord examiné les régions non codantes dans 2 076 génomes entiers. Ils ont utilisé une méthode statistique rigoureuse qui corrige les découvertes fortuites et n'a pas lié à l'autisme les variants de n'importe quel type de région non codante. Ils ont rapporté ces résultats le 26 avril dans Nature Genetics.

Ils ont ensuite répété cette analyse avec plus de 7 000 génomes entiers. Ce nombre est encore trop faible pour pouvoir relier un type quelconque de région non codante à l'autisme avec une signification statistique, selon Joon An, un associé postdoctoral du laboratoire de Sanders qui a présenté les résultats.

L'équipe a ensuite essayé une approche différente : Ils ont appliqué une méthode d'apprentissage automatique à la première série de séquences afin de déterminer quels aspects du génome permettent de prédire si une personne est atteinte d'autisme. Ils ont ensuite testé cette prédiction sur 5 532 autres séquences.

Cette analyse suggère que les personnes autistes portent un excès de variantes dans des régions qui étendent 1 500 paires de bases avant les gènes et contrôlent l'expression des gènes, si ces régions sont également conservées au cours de l'évolution.

"Cela montre la voie à suivre", déclare M. Sanders. "Nous pouvons montrer qu'il y a quelque chose dans le génome non codant ; il faudra juste des échantillons de grande taille pour le trouver".

Les chercheurs pourraient avoir besoin de plus de 24 000 génomes entiers pour identifier les régions non codantes les plus pertinentes, explique M. Sanders. Et ils auront besoin de milliers d'autres avant même d'essayer d'identifier des variantes individuelles dans ces régions.

Pour plus de rapports sur la réunion annuelle de 2018 de la Société internationale de recherche sur l'autisme, veuillez cliquer ici.

Références:

1. Satterstrom F.K. et al. Cell 180, 1-17 (2020) Abstract Full text