Des mutations dans le même exon liées à des traits d'autisme similaires

spectrumnews.org Traduction de "Mutations in the same exon linked to similar autism traits | Spectrum | Autism Research News"par Giorgia Guglielmi / 17 décembre 2020

Une nouvelle étude révèle que les personnes autistes qui portent des variantes d'ADN dans la même région codant pour une protéine d'un gène ont des capacités cognitives et des comportements plus similaires que celles qui portent des mutations dans différentes régions du même gène.

Selon les experts, comprendre comment la localisation d'une mutation affecte la gravité des traits d'un individu pourrait aider les scientifiques à mettre au point des interventions personnalisées.

L'un des principaux défis que doivent relever les chercheurs dans le domaine de l'autisme est la diversité des traits de cette condition. Même les personnes porteuses de mutations dans le même gène n'ont souvent que peu de choses en commun, explique le chercheur principal Dennis Vitkup, professeur associé de biologie systémique à l'université de Columbia.

Pour tenter de comprendre pourquoi, M. Vitkup et son équipe se sont penchés sur les exons, c'est-à-dire les parties des gènes qui codent pour les protéines. Des études antérieures ont montré que des mutations spontanées, ou de novo, de certains exons peuvent contribuer à la probabilité d'être autiste.

M. Vitkup et ses collègues ont analysé les données de la Simons Simplex Collection, qui contient des informations génétiques et cliniques provenant de milliers de personnes autistes, ainsi que celles de Simons Searchlight, un projet caractérisant des groupes de personnes porteuses de mutations dans certains gènes ou régions chromosomiques liées à l'autisme. (Tous deux sont financés par la Fondation Simons, l'organisation mère de Spectrum.) Au total, 357 des personnes analysées sont porteuses de mutations tronquées de novo - des changements d'une seule lettre d'ADN qui entraînent l'expression d'une protéine incomplète. Dans les deux collections, 22 paires d'individus présentent des mutations tronquantes dans le même exon et 92 paires présentent des mutations dans différents exons du même gène.

"L'idée que quelque chose au niveau de l'exon puisse réellement jouer un rôle dans la diversité de l'expression phénotypique est très intéressante", déclare Carrie Bearden, professeur de psychiatrie et de psychologie à l'université de Californie, Los Angeles, qui n'a pas participé à l'étude. Mais les résultats devraient être confirmés dans un groupe de personnes beaucoup plus important, dit-elle.

Effet de mutation

Parmi les individus non apparentés ayant des mutations dans le même gène, ceux dont les mutations se produisent dans le même exon ont, en moyenne, des quotients d'intelligence (QI), des capacités motrices et des aptitudes à la vie quotidienne plus similaires que les individus ayant des mutations dans différents exons, ont constaté les chercheurs. Les mutations dans les exons qui s'expriment davantage avant la naissance ont tendance à être associées à des QI plus faibles, alors que celles qui s'expriment davantage après la naissance ont tendance à être associées à des QI plus élevés, a également révélé l'étude.

Les gènes sont constitués de multiples exons qui sont épissés ensemble dans différentes combinaisons pour former différentes versions, ou isoformes, d'une protéine. Différentes isoformes de protéines peuvent remplir différentes fonctions. L'équipe de M. Vitkup a émis l'hypothèse que des mutations dans le même exon modifient les niveaux d'expression des mêmes isoformes de protéines de manière similaire, ce qui pourrait conduire à des traits cognitifs et comportementaux similaires.

Pour tester cette idée, les chercheurs ont créé une base de données qui relie les variantes d'ADN et l'expression des gènes dans différents tissus. Ils ont recherché les changements d'expression résultant de mutations tronquées dans les mêmes exons ou dans des exons différents du même gène.

Dans plusieurs tissus, les variantes des mêmes exons ont conduit à des changements plus similaires dans le "dosage des gènes", c'est-à-dire le nombre d'isoformes de protéines que le gène peut exprimer. De plus, les changements dans l'expression d'isoformes protéiques spécifiques étaient cinq fois plus similaires pour les mutations dans le même exon que pour celles dans différents exons.

Pour estimer dans quelle mesure les mutations tronquées des gènes associés à l'autisme modifient le dosage des gènes, les chercheurs ont utilisé l'ensemble de données BrainSpan, qui contient des informations sur l'expression des exon des tissus cérébraux humains. Ils n'ont pris en compte que les gènes présentant des mutations tronquantes récurrentes trouvées chez les personnes de la Simons Simplex Collection et du projet Simons Searchlight. Ils ont également supposé que plus une mutation diminue le dosage d'un gène, plus il est probable qu'elle soit liée à de faibles capacités intellectuelles. L'équipe a également défini un paramètre, appelé "sensibilité du phénotype au dosage", pour quantifier la sensibilité d'un caractère aux changements de dosage d'un gène spécifique.

Au total, ils ont découvert que jusqu'à 45 % de la variation des traits associés à des mutations tronquées dans un gène peuvent s'expliquer par des changements dans le dosage du gène. L'étude a été publiée en octobre dans la revue Molecular Psychiatry.

Un meilleur pronostic

Il serait utile de disposer de modèles permettant de prédire l'impact des mutations de certains exons sur les traits de l'autisme, déclare Lilia Iakoucheva, professeur associé de psychiatrie à l'université de Californie, San Diego, qui n'a pas participé à l'étude. Bien que les chercheurs aient trouvé une corrélation entre le QI et le dosage des gènes, le QI est probablement déterminé par plusieurs facteurs, dont la migration des neurones et la différenciation au cours du développement, note-t-elle.

Les résultats suggèrent que la diminution du dosage des gènes pourrait expliquer une fraction substantielle des traits de l'autisme, dit Vitkup, et cette découverte pourrait avoir des implications thérapeutiques. L'augmentation de l'expression de la copie intacte d'un gène cible, par exemple, en utilisant une version modifiée de la technique d'édition de gènes CRISPR, pourrait atténuer certains traits de l'autisme, explique Vitkup.

Ensuite, son équipe prévoit de construire un modèle statistique qui prend en compte la façon dont les variantes dans l'ensemble du génome pourraient contribuer aux traits cognitifs et comportementaux. Un tel modèle permettrait d'expliquer les effets des mutations de certains exons sur les traits de l'autisme chez un plus grand nombre de personnes, y compris au sein des familles qui ont plus d'un enfant sur le spectre, explique Vitkup.