L'effet immunitaire de la fièvre sur le cerveau atténue les traits de l'autisme

Une molécule immunitaire produite pendant la fièvre peut temporairement atténuer les problèmes de comportement chez certains enfants autistes.

spectrumnews.org Traduction de "Fever’s immune effect on brain may ease autism traits | Spectrum | Autism Research News" par Nicholette Zeliadt / 8 janvier 2020

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ParticipezUne molécule immunitaire produite pendant une fièvre améliore la sociabilité dans trois modèles murins d'autisme. Ces résultats pourraient expliquer pourquoi on a parfois constaté que la fièvre améliorait temporairement le comportement des enfants autistes.

La molécule, l'interleukine 17A (IL-17A), suscite un vif intérêt chez les chercheurs sur l'autisme depuis quelques années. Les niveaux d'IL-17 sont élevés chez certains enfants autistes. Et les souris exposées à cette molécule dans l'utérus ont des comportements semblables à ceux de l'autisme.

Ces nouveaux travaux renforcent le lien entre l'IL-17 et l'autisme. Les chercheurs ont présenté les résultats non publiés aujourd'hui lors de la réunion annuelle de la Society for Neuroscience de 2019 à Chicago, Illinois.

Les résultats laissent entrevoir la possibilité d'une thérapie ciblée qui pourrait exploiter les avantages de la fièvre sans ses effets secondaires néfastes.

De nombreux rapports anecdotiques ont suggéré que les enfants autistes s'améliorent pendant une période de fièvre, mais personne n'a pu expliquer pourquoi. Selon une théorie, les molécules immunitaires qui déclenchent la fièvre - généralement pour protéger l'organisme contre un agent pathogène envahissant - sont également bénéfiques pour le cerveau.

Pour tester cette possibilité, des chercheurs dirigés par Gloria Choi au Massachusetts Institute of Technology ont donné à des souris enceintes un produit chimique qui imite une infection virale. Les souris exposées à cette activation immunitaire maternelle (AMI) dans l'utérus sont connues pour avoir des problèmes de comportement liés à l'autisme.

Effets fébriles

Ces souris MIA ne montrent pas la préférence typique pour l'interaction avec une souris inconnue plutôt qu'avec un objet - un comportement qui rappelle un trait essentiel de l'autisme. Mais elles deviennent plus sociables après que les chercheurs leur aient injecté un lipopolysaccharide, un composé qui déclenche la libération de molécules immunitaires impliquées dans une fièvre.

Cependant, le simple fait d'augmenter la température corporelle des souris à l'aide d'un médicament, sans déclencher les réactions immunitaires impliquées dans une fièvre, n'a pas cet effet. "Nous ne voyons aucun changement dans la sociabilité, donc nous ne pensons pas que ce soit la température", déclare Michael Reed, un étudiant diplômé du laboratoire de Choi qui a présenté les travaux.

L'injection calme également les neurones hyperactifs dans une partie du cortex somatosensoriel des souris MIA, une zone du cerveau connue pour être importante dans l'autisme.

Trois autres modèles de souris autistes - celles qui présentent une mutation de CNTNAP2, FMR1 ou SHANK3 - ont également des neurones hyperactifs dans le cortex somatosensoriel. Mais l'injection ne calme pas l'activité des neurones et n'améliore pas la sociabilité de ces souris.

Cependant, lorsque les chercheurs ont utilisé une technique appelée optogénétique pour éteindre les neurones hyperactifs par des éclairs de lumière, les souris ayant subi une mutation de CNTNAP2 ou de FMR1 - mais pas de SHANK3 - sont devenues plus sociables. Cela suggère qu'au moins dans certaines formes génétiques d'autisme, il pourrait être possible d'imiter les effets bénéfiques de la fièvre par d'autres moyens.

Réaction immunitaire

La fièvre étant une expression de l'inflammation, les chercheurs ont mesuré les niveaux de molécules inflammatoires avant et après l'injection chez les quatre groupes de souris. Les souris MIA ont montré une forte augmentation de l'IL-17A qui n'a pas été observée chez les souris témoins ou chez celles présentant des mutations.

Selon les chercheurs, cela suggère que l'exposition à l'inflammation maternelle in utero entraîne des changements durables dans le système immunitaire, ce qui pourrait amener les souris MIA à sécréter de l'IL-17A en réponse à d'autres déclencheurs immunitaires.

Les résultats laissent entrevoir une cible de traitement : Les récepteurs de l'IL-17A sont présents dans tout le cortex de la souris.

L'injection d'IL-17A dans le cortex somatosensoriel des souris MIA calme leur activité neurale et améliore leur sociabilité, ont constaté les chercheurs. Le traitement a des effets similaires sur le comportement social des souris présentant une mutation du CNTNAP2 ou du FMR1. (Les chercheurs n'ont pas testé l'effet chez les souris SHANK3).

Pour confirmer l'importance de l'IL-17A dans l'effet de la fièvre, les chercheurs ont injecté dans le cerveau des souris MIA un anticorps qui absorbe la molécule et l'empêche de se fixer à son récepteur. Ils ont ensuite injecté un lipopolysaccharide - et ont constaté qu'il ne coupe plus l'activité neurale ou n'améliore pas le comportement social des souris. L'injection n'a pas non plus d'effet sur les souris MIA qui n'ont pas de récepteurs IL-17A dans le cortex somatosensoriel.

Les résultats suggèrent que l'administration d'IL-17A, l'activation de ses récepteurs ou le ralentissement de l'activité des neurones dans le cortex somatosensoriel pourraient être de nouvelles pistes pour le traitement de l'autisme.

Pour plus de rapports sur la réunion annuelle de la Society for Neuroscience de 2019, veuillez cliquer ici.

Références:

  1. Reed M.D. et al. Nature Epub ahead of print (2019) PubMed

Le mystère de la fièvre-autisme

Cracking the Fever-Autism Mystery par ANNE TRAFTON - 18 décembre 2019

Pendant de nombreuses années, les parents d'enfants autistes ont signalé que les symptômes comportementaux diminuaient lorsque l'enfant avait de la fièvre. Le phénomène de la fièvre a été documenté dans au moins deux études à grande échelle au cours des 15 dernières années, mais les raisons qui le sous-tendent continuent de dérouter les scientifiques.

Aujourd'hui, une nouvelle étude menée par des chercheurs de la Harvard Medical School et du MIT fait la lumière sur les mécanismes cellulaires qui semblent sous-tendre ce phénomène.

Dans une étude sur les souris, publiée le 18 décembre dans "Nature", les chercheurs ont découvert que dans certains cas, imitant une infection bactérienne, une molécule immunitaire appelée IL-17a est libérée et supprime une petite région du cortex cérébral liée à des déficits de comportement social dans les modèles animaux.

"Nos conclusions mettent en évidence la cascade de signaux qui conduit à un soulagement temporaire des symptômes de type autiste lors de l'exposition à des conditions inflammatoires, soulignant l'interaction complexe entre les systèmes nerveux et immunitaire dans les troubles neurodéveloppementaux tels que l'autisme ", a déclaré l'auteur de l'étude, Jun Huh, professeur adjoint d'immunologie à l'Institut Blavatnik de la HMS.

"Les gens ont déjà vu ce phénomène [chez les personnes atteintes d'autisme], mais c'est le genre d'histoire qui est difficile à croire, ce qui, je pense, découle du fait que nous ne connaissions pas le mécanisme ", a déclaré Gloria Choi, professeure adjointe de développement de carrière Samuel A. Goldblith en biologie appliquée et professeure adjointe de sciences du cerveau et de la cognition au MIT. "Maintenant, le secteur, y compris mon laboratoire, s'efforce de montrer comment cela fonctionne - tout le chemin des cellules et molécules immunitaires aux récepteurs dans le cerveau - et comment ces interactions conduisent à des changements de comportement."

Bien que les résultats obtenus chez la souris ne se traduisent pas toujours chez l'homme, l'étude pourrait aider à orienter l'élaboration de stratégies qui pourraient contribuer à réduire certains symptômes comportementaux de l'autisme ou d'autres troubles neurologiques, a déclaré M. Choi, qui est également membre du corps enseignant de l'Institut Picower pour l'apprentissage et la mémoire du MIT.

Les principaux auteurs de la recherche sont Michael Douglas Reed, étudiant diplômé du MIT, et Yeong Shin Yim, boursier postdoctoral du MIT.

Influence immunitaire

Choi et Huh ont déjà exploré d'autres liens entre l'inflammation et l'autisme. En 2016, ils ont montré que les souris nées de mères qui souffrent d'infections graves pendant la grossesse sont beaucoup plus susceptibles de présenter des symptômes comportementaux tels que des déficits de sociabilité, des comportements répétitifs et une communication anormale. Ils ont découvert que ces symptômes proviennent de l'exposition à l'IL-17a maternelle, qui produit des défauts dans une région spécifique du cerveau de l'embryon en développement. La région cérébrale, S1DZ, fait partie du cortex somatosensoriel et serait responsable de la détection de l'endroit où le corps se trouve dans l'espace.

" L'activation immunitaire chez la mère entraîne des défauts corticaux très particuliers, et ces défauts sont responsables de l'induction de comportements anormaux chez la progéniture ", a déclaré M. Choi.

Un lien entre l'infection pendant la grossesse et l'autisme chez la progéniture a également été documenté chez les humains. Une étude de 2010 qui portait sur des enfants nés au Danemark entre 1980 et 2005 a révélé que les infections virales graves au cours du premier trimestre de la grossesse entraînaient une multiplication par trois du risque d'autisme, et que les infections bactériennes graves au cours du deuxième trimestre étaient liées à une multiplication par 1,42 du risque. Ces infections comprenaient la grippe, la gastro-entérite virale et les infections urinaires graves.

Dans la nouvelle étude, Choi et Huh ont porté leur attention sur le lien souvent signalé entre la fièvre et la réduction des symptômes de l'autisme.

" Nous voulions savoir si nous pouvions utiliser des modèles murins de troubles neurodéveloppementaux pour décrire ce phénomène ", a déclaré M. Choi. "Une fois que vous voyez le phénomène chez les animaux, vous pouvez sonder le mécanisme."

Les chercheurs ont commencé par étudier des souris qui présentaient des symptômes comportementaux dus à l'exposition à l'inflammation pendant la gestation. Ils ont injecté à ces souris un composant bactérien appelé LPS, qui induit une réponse fébrile, et ont constaté que les interactions sociales des animaux étaient temporairement rétablies à la normale.

D'autres expériences ont révélé que pendant l'inflammation, ces souris produisent de l'IL-17a, qui se lie aux récepteurs de la S1DZ - la même région du cerveau qui est affectée par l'inflammation maternelle. Les expériences ont montré que l'IL-17a réduit l'activité neuronale dans la S1DZ, ce qui fait que les souris sont temporairement plus intéressées à interagir avec leurs congénères.

Lorsque les chercheurs ont inhibé l'IL-17a ou désactivé les récepteurs de l'IL-17a, les souris n'ont pas connu d'inversion des symptômes, ce qui a permis de déterminer que l'IL-17a était le déclencheur responsable. Les expériences ont également montré que la simple augmentation de la température corporelle des souris n'avait aucun effet sur leur comportement, ce qui prouve que l'IL-17a est effectivement l'acteur essentiel de l'inversion des symptômes.

"Cela suggère que le système immunitaire utilise des molécules comme l'IL-17a pour parler directement au cerveau, et il peut en fait travailler presque comme un neuromodulateur pour provoquer ces changements de comportement", a déclaré Choi.

"Notre étude fournit un autre exemple de la façon dont le cerveau peut être modulé par le système immunitaire."

" Ce qui est remarquable dans cet article, c'est qu'il montre que cet effet sur le comportement n'est pas nécessairement le résultat de la fièvre, mais celui de la fabrication de cytokines ", a déclaré Dan Littman, professeur d'immunologie moléculaire Helen L. et Martin S. Kimmel à l'Université de New York, qui n'a pas participé à l'étude. "Il y a de plus en plus de preuves que le système nerveux central, chez les mammifères au moins, a évolué pour dépendre dans une certaine mesure de la signalisation des cytokines à différents moments du développement ou après la naissance."

Effets sur le comportement

Les chercheurs ont ensuite réalisé les mêmes expériences sur trois autres modèles murins de troubles neurologiques. Ces souris sont dépourvues d'un gène lié à l'autisme et à des troubles similaires - soit Shank3, Cntnap2 ou Fmr1. Ces souris présentent toutes des déficits de comportement social similaires à ceux des souris exposées à l'inflammation dans l'utérus, même si l'origine de leurs symptômes est différente.

L'injection de LPS à ces souris a bien produit une inflammation, mais n'a pas eu d'effet sur leur comportement. La raison en est que chez ces souris, l'inflammation n'a pas stimulé la production d'IL-17a. Cependant, si les chercheurs ont injecté de l'IL-17a à ces souris, leurs symptômes comportementaux se sont améliorés.

Cela suggère que les souris qui sont exposées à l'inflammation pendant la gestation finissent par avoir un système immunitaire en quelque sorte amorcé pour produire plus facilement de l'IL-17a lorsqu'elles sont exposées à d'autres conditions inflammatoires plus tard dans leur vie. Choi et Huh ont déjà montré que la présence de certaines bactéries dans l'intestin peut également déclencher des réponses à l'IL-17a. Ils cherchent maintenant à savoir si les mêmes bactéries présentes dans l'intestin contribuent à l'inversion des symptômes de comportement social induite par le LPS qu'ils ont trouvée dans la nouvelle étude de "Nature".

Les laboratoires de Huh et Choi étudient également si des molécules immunitaires autres que l'IL-17a peuvent affecter le cerveau et le comportement.

" Ce qui est fascinant dans cette communication, c'est que le système immunitaire envoie directement ses messagers au cerveau, où ils travaillent comme s'ils étaient des molécules cérébrales, pour modifier le fonctionnement des circuits et la façon dont les comportements sont façonnés ", a déclaré M. Choi.

" Il était étonnant de découvrir que la même molécule immunitaire, l'IL-17a, pouvait avoir des effets radicalement opposés selon le contexte : Elle favorise des comportements semblables à ceux de l'autisme lorsqu'elle agit sur le cerveau du fœtus en développement et améliore ces comportements lorsqu'elle module l'activité neuronale dans le cerveau de la souris adulte ", a dit M. Huh. "C'est le degré de complexité que nous essayons de comprendre."

La recherche a été financée par le Jeongho Kim Neurodevelopmental Research Fund, Perry Ha, le Hock E. Tan and K. Lisa Yang Center for Autism Research, le Simons Center for the Social Brain, la Simons Foundation Autism Research Initiative, la bourse Champions of the Brain Weedon et une bourse de recherche pour les diplômés de la National Science Foundation.

Adapté d'un communiqué de presse du MIT


Commentaire : l'effet d'une augmentation de température a été utilisé par les partisans du packing. La victime du packing aurait un regard différent ... L'étude menée par les partisans du packing depuis 10 ans a été incapable, cependant, de montrer un effet positif. Qu'il y ait un effet positif dans la phase de réchauffement du corps, semblable aux études sur la fièvre, pourquoi pas ? Sans pouvoir tirer la moindre conclusion à terme.

PS (7/01/2021) : diverses sources me signalent que la fièvre fait baisser le niveau de chlore dans les neurones GABA, comme le bumétanide. Un argument favorable à cette médicamentation.

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