spectrumnews.org Traduction de "Silencing ‘poison exon’ eliminates deadly seizures in mice | Spectrum | Autism Research News" par Angie Voyles Askham / 24 septembre 2020
La réduction au silence de l'"exon de poison" élimine les crises mortelles chez les souris
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Selon une nouvelle étude, un nouveau traitement permet de réduire les crises mortelles chez un modèle murin du syndrome de Dravet, une forme grave d'épilepsie 1. Un essai clinique évalue la sécurité du médicament chez les enfants atteints de ce syndrome.
Le syndrome de Dravet est généralement causé par une mutation dans une copie du gène SCN1A. Sans deux copies fonctionnelles du gène, les personnes atteintes du syndrome produisent des quantités insuffisantes d'un canal sodique dans le cerveau. Cette insuffisance peut provoquer des crises et une mort subite et inattendue due à l'épilepsie (MSIE) 2. Certaines personnes atteintes du syndrome souffrent également d'autisme et de retards de développement, peut-être à cause des crises.
Le nouveau médicament, qui consiste en de courts morceaux d'ARN appelés molécules "antisens", neutralise les effets des mutations du SCN1A. Les molécules stimulent l'expression de la copie intacte du SCN1A, permettant aux cellules de produire des niveaux normaux du canal sodique que le gène encode. Elles le font en réduisant au silence un "exon de poison" dans le SCN1A, une séquence d'ADN qui limite habituellement l'expression du gène.
Chez des souris modèles du syndrome de Dravet, le médicament a considérablement réduit la fréquence de la MSIE, selon les nouveaux travaux, faisant passer de 77 à 3 % la probabilité d'avoir une crise mortelle au cours des 90 premiers jours de vie.
"C'est un tournant dans le monde de l'épilepsie", déclare Scott Perry, directeur médical de la neurologie et de la clinique d'épilepsie génétique de Cook Children's à Fort Worth, au Texas, qui n'a pas participé à l'étude.
De nombreuses personnes atteintes du syndrome de Dravet dépendent d'une combinaison de médicaments anti-convulsions, de traitements à base de cannabidiol et de régimes alimentaires spéciaux pour tenter de maîtriser leurs crises. La nouvelle approche offre plutôt un moyen de corriger le problème sous-jacent, explique Perry. Ainsi, elle peut non seulement réduire le nombre de crises et le risque de MSIE, mais aussi prévenir certains des problèmes comportementaux, cognitifs et de sommeil qui peuvent résulter de crises répétées au cours du développement précoce.
Les exons du poison sont présents dans de nombreux gènes ; leur présence freine l'expression d'un gène, ce qui peut être utile pendant certaines périodes du développement 3. Certains gènes de l'autisme, tels que SYNGAP1, sont connus pour abriter des exons de poison, et toute condition causée par des mutations dans un tel gène pourrait potentiellement être traitée par cette nouvelle approche.
"Cela pourrait être un avantage énorme pour de nombreuses personnes autistes", déclare Orrin Devinsky, directeur du Comprehensive Epilepsy Center de NYU Langone Health à New York, qui n'a pas participé à l'étude.
Un traitement précoce
Dans la nouvelle étude, les chercheurs se sont concentrés sur un exon du poison dans le gène SCN1A dont ils ont découvert qu'il limitait l'expression chez l'homme, le singe, la souris et le rat. Le chevauchement entre les espèces leur a suggéré que le gène SCN1A était une bonne cible pour leur médicament, explique le co-chercheur principal Zhou Han, chercheur principal associé chez Stoke Therapeutics, une société pharmaceutique basée dans le Massachusetts.
Han et ses collègues ont conçu 47 molécules antisens pour faire taire l'exon du poison dans le gène SCN1A. Ils ont testé chaque composé sur des cultures de cellules progénitrices neurales humaines - des cellules souches capables de devenir des neurones - pour voir lesquelles augmentaient la production du canal sodique. Le composé le plus actif, STK-001, avait l'avantage supplémentaire de ne pas affecter l'expression des autres gènes du canal sodique.
L'injection de STK-001 dans le cerveau de souris modèles du syndrome de Dravet âgées de deux jours a permis aux petits de survivre quatre fois plus longtemps que ceux qui avaient reçu une injection de solution saline. Les souris traitées à 14 jours avaient encore une chance réduite de MSIE, mais elles n'avaient que 1,3 fois plus de chances de survivre que celles qui avaient reçu une injection de solution saline. Les résultats ont été publiés en août dans Science Translational Medicine.
Les chercheurs ont également utilisé l'électroencéphalographie pour contrôler l'effet du traitement sur l'activité cérébrale d'un groupe de souris sélectionnées entre 22 et 46 jours. Les souris modèles du syndrome de Dravet traitées avec ce médicament ont eu beaucoup moins de crises pendant cette période que leurs homologues traitées au sel. Elles étaient également plus âgées au moment de leur première crise que celles qui avaient reçu une solution saline.
La combinaison du nouveau traitement avec les médicaments anti-convulsions existants pourrait potentiellement éliminer complètement les crises, déclare la co-chercheuse principale Lori Isom, professeure et titulaire de la chaire de pharmacologie à l'université du Michigan à Ann Arbor.
Essais de traduction
L'un des défis que pose l'essai clinique chez les enfants est que les gens ont un cerveau beaucoup plus gros que celui des souris, explique M. Devinksy. Même si le médicament va probablement faire taire l'exon du poison chez les personnes atteintes du syndrome de Dravet, il n'est pas certain qu'il atteindra suffisamment de neurones pour avoir un effet suffisamment important.
De plus, le médicament a été administré à des souris par injection directe dans le cerveau, mais il est administré à des enfants dans le cadre de l'essai clinique par ponction lombaire. Cette méthode d'administration peut modifier la quantité de cerveau que le médicament peut pénétrer.
On ne sait pas non plus quand le médicament doit être administré pour avoir le plus grand impact, car il n'est pas simple de corréler l'âge des souris avec l'âge des humains, déclare Isom. L'essai est actuellement en train de recruter des personnes atteintes du syndrome de Dravet âgées de 2 à 18 ans.
"Si cette thérapie s'avère efficace, alors peut-être que le SCN1A pourra être ajouté au panel de dépistage des nouveau-nés", dit Isom. Cela pourrait aider les enfants à recevoir un traitement approprié dès leur plus jeune âge.
Les chercheurs soulignent que le traitement ne sera pas efficace pour toutes les personnes atteintes du syndrome de Dravet, car ce syndrome est parfois causé par des mutations génétiques qui ne diminuent pas l'expression du SCN1A. Si une personne présente une variante génétique qui produit une forme inhabituelle du canal, plutôt qu'un manque de celui-ci, l'augmentation de l'expression du SCN1A pourrait faire plus de mal que de bien.
Références: