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Billet de blog 6 août 2022

Autisme : En eau profonde avec Gül Dölen

Le parcours scientifique chaotique de Gül Dolen, qui finit par tester l'ectasy sur les pieuvres ! Structure cérébrale différente des mammifères, mais dans son cerveau un système de sérotonine qui joue un rôle important dans l'interaction sociale.

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spectrumnews.org Traduction de "In deep water with Gül Dölen"par Peter Hess / 3 août 2022

© Photography by Matthew Rakola

Lorsqu'elle était enfant et rendait visite à ses grands-parents en Turquie, Gül Dölen était terrifiée à l'idée de nager dans la Méditerranée. Elle pouvait voir à travers l'eau claire jusqu'au fond, où vivaient des dizaines d'oursins. Je me disais : "Je ne vais pas aller dans cette eau, ces trucs pointus vont me faire mal", se souvient-elle. Sa grand-mère, zoologiste et professeur de biologie au lycée, a su comment transformer la peur de Dölen : elle a sorti de l'eau l'un des échinodermes épineux et l'a disséqué sur la plage. Elle a montré à sa petite-fille de 8 ans sa bouche, ses petites dents, son estomac.

"Je n'avais plus peur", dit Dölen. "J'étais juste curieuse."

La décoration du bureau de Mme Dölen à l'université Johns Hopkins de Baltimore, dans le Maryland, où elle est professeure agrégée de neurosciences, rappelle ce moment propice à l'apprentissage. Des squelettes d'oursins bordent le long rebord de la fenêtre, aux côtés de coquilles d'escargots et d'un fossile d'ammonite - et même d'une pieuvre conservée. Mais il y a aussi des objets qui font allusion à ses travaux plus récents, notamment des sculptures de champignons en pierre mayas, un cactus peyotl en céramique souriant et une photographie encadrée de Dölen avec le chimiste Alexander Shulgin, qui a inventé et analysé lui-même des centaines de composés psychédéliques. Les murs de son laboratoire portent des images d'Alex Grey, l'artiste psychédélique dont l'œuvre a été associée au groupe de rock progressif Tool.

Le décor reflète l'état d'esprit dans lequel se trouve Dölen ces jours-ci : il est plongé dans l'océan, avec ses créatures étranges et sauvages, et se concentre sur le pouvoir de guérison des substances psychédéliques. Mais son laboratoire bouscule également les idées reçues sur le cerveau, dans le but d'améliorer la qualité de vie des personnes autistes et des personnes atteintes de maladies neurologiques.

Pourtant, pas plus tard qu'en 2018, Gül Dölen envisageait d'arrêter la science. Au cours des années précédentes, elle s'était lancée à fond dans sa carrière, suivant un parcours familier à de nombreux chercheurs. En tant qu'étudiante en doctorat dans le laboratoire de Mark Bear, d'abord à l'université Brown de Providence, dans le Rhode Island, puis au Massachusetts Institute of Technology de Cambridge, Dölen est arrivée si pleine de nouvelles idées de recherche que le principal objectif de Bear était de la contenir ; il se souvient lui avoir dit de "réduire un peu sa vision du monde et d'essayer de choisir quelque chose sur lequel nous pouvons progresser". Elle a commencé à travailler sur le syndrome de l'X fragile chez la souris. Ce syndrome, qui résulte d'une mutation du gène FMR1, est l'une des principales causes génétiques de l'autisme. Parmi les nombreuses publications que Dölen et Bear ont coécrites sur le sujet, la plus importante est sans doute un article paru en 2007 dans Neuron, qui démontre que le cerveau des souris présentant la moitié du niveau normal de FMRP (la protéine codée par FMR1) présente une plasticité synaptique hyperactive, formant trop de connexions entre les neurones. La réduction de la quantité de la protéine mGluR5 chez les souris a permis de niveler la signalisation hyperactive dans leur cerveau, corrigeant principalement le problème de plasticité synaptique. Ces résultats ont fait de mGluR5 une cible thérapeutique pour le syndrome de l'X fragile.

Pendant cette période, le point de vue de Dölen sur les neurosciences a commencé à changer. En tant que neuroscientifique travaillant avec des souris, elle contrôlait constamment leur vie - logement, nourriture, compagnons de cage, et même la durée du jour et de la nuit - afin de pouvoir surveiller leurs mécanismes cérébraux fondamentaux. Mais une fois par mois, elle se rendait à la clinique de génétique de l'hôpital général du Massachusetts, où elle observait les cliniciens travailler avec des personnes autistes, atteintes du syndrome de l'X fragile ou souffrant d'un trouble neuropsychiatrique. Elle a observé que la trajectoire de développement d'une personne autiste vivant avec 10 personnes dans un appartement de deux chambres était différente de celle d'une personne autiste vivant à la campagne et bénéficiant de nombreux soins personnalisés. Cette constatation a été déterminante. "Une grande partie de ce qui rend le comportement humain intéressant n'est pas le fait que nous soyons nés avec", dit-elle. "C'est le fait que nous soyons nés prêts à apprendre - et dans des cas comme l'autisme, nés incapables d'apprendre."

La scientifique Gül Dölen tient un bocal en verre contenant une minuscule pieuvre. © Photography by Matthew Rakola

De là, Dölen a rejoint le laboratoire de Robert Malenka en tant que chercheuse postdoctorale en 2009. M. Malenka est professeur de psychiatrie et de sciences du comportement à l'université Stanford, en Californie. À l'époque, son laboratoire s'intéressait à la voie mésolimbique de la récompense, un circuit cérébral impliqué dans la motivation. Malenka étudiait la manière dont ce circuit est impliqué dans la dépression et la dépendance, et en particulier le rôle du neurotransmetteur dopamine, mais Dölen pensait que l'hormone sociale ocytocine pourrait jouer un rôle important dans cette voie chez la souris. Malenka n'était pas optimiste quant aux perspectives du projet, et il lui a donné six mois pour produire des données significatives.

"C'était un peu comme un défi", dit Mme Dölen.

Elle l'a relevé et a découvert que non seulement les récepteurs de l'ocytocine sont présents dans le noyau accumbens de la souris (qui fait partie de la voie mésolimbique), mais aussi qu'ils sont impliqués dans le comportement de récompense sociale entre pairs chez la souris. Peut-être plus surprenant encore, elle a démontré que l'ocytocine contrôle la libération de la substance chimique du cerveau qui modère cette relation : la sérotonine. Les résultats ont été publiés dans la revue Nature en 2013.

Cette découverte a donné un coup de fouet à la carrière de Dölen. Elle a déménagé à Baltimore et a créé son propre laboratoire à l'université Johns Hopkins. Sa nouvelle autonomie était à la fois exaltante et effrayante, et elle a rapidement obtenu trois subventions de fondations privées, dont une prestigieuse bourse Searle, pour étudier l'autisme via les circuits cérébraux de la récompense sociale - les sentiments positifs qui motivent les personnes et les animaux à être sociaux. Mais l'argent plus important et la reconnaissance des subventions de recherche des National Institutes of Health (NIH) se sont révélés plus difficiles à obtenir. Son département et l'université ont ajusté les budgets pour aider à garder son personnel en place et à faire fonctionner le laboratoire, ce qui était "merveilleux, d'un côté", dit-elle, mais "d'un autre côté, c'était aussi comme si, mon Dieu, je suis une immigrante - nous n'accumulons pas de dettes de carte de crédit". Elle se demandait comment elle pouvait vraiment être perçue comme un leader si elle ne pouvait pas stabiliser financièrement son équipe.

Lorsque Gül Dölen a essuyé son dixième refus du NIH, elle a commencé à craindre de ne pas réussir en tant que chef de laboratoire, voire en tant que scientifique. Sa façon de penser hors des sentiers battus lui avait permis de faire des découvertes importantes au cours de ses études supérieures et postdoctorales, mais son approche n'avait pas l'heur de plaire aux NIH, et elle a ressenti une pression croissante pour prouver qu'elle pouvait diriger un laboratoire de classe mondiale. "Même si le département ne vous met pas littéralement la pression pour que vous fassiez votre travail ou que vous partiez, c'est implicite", dit-elle.

Les refus de subventions font partie de la science, et la nécessité de rechercher de l'argent pour la recherche peut être angoissante. C'est un sentiment que Malenka connaît bien. "Je pense que la difficulté d'obtenir et de conserver des subventions est la principale raison pour laquelle les chercheurs quittent le monde universitaire", déclare-t-il. Quelque chose de similaire se produisait chez Dölen. Sa confiance commençait à s'émousser et elle se demandait si elle savait comment élaborer des projets significatifs ou si elle pouvait produire des preuves pour étayer ses idées. Elle se demandait si son travail avait le potentiel d'avoir un impact. Enfin, elle a commencé à se demander si elle aimait encore la science.

"La transition du post-doc à [chercheur principal] est très difficile", dit Bear. "Il faut maîtriser un ensemble de compétences entièrement nouvelles, en particulier le multitâche, et le premier examen de subvention est généralement une pilule amère à avaler."

Bear l'a encouragée à l'époque, mais en fin de compte, Dölen a dû faire le chemin elle-même. Ses craintes ont persisté, et ses propositions de subventions sont devenues plus conservatrices pour correspondre à ce que les NIH semblaient vouloir. Elle a senti s'éloigner la joie et la curiosité qui l'avaient initialement attirée vers la science. Si cela devait être sa carrière - décevante, étouffante et frustrante - alors elle aurait dû choisir un emploi avec plus de temps libre et un horaire de 9 à 5.

Elle commence également à éprouver du ressentiment. Elle était une femme vivant seule, alors que ses collègues masculins semblaient bénéficier d'un soutien conjugal pour leurs longues heures de travail. Elle n'avait pas non plus d'enfants et se retrouvait de facto à recevoir des scientifiques en visite, comme si rien ne l'attendait à la maison. Face à l'augmentation du nombre de refus de subventions du NIH, elle s'est mise à penser que ses idées ambitieuses ne seraient pas aussi uniformément rejetées si elle était un homme, qu'elle n'aurait pas à surmonter un tel manque de crédibilité.

Gül Dölen a sombré dans une dépression qui a dépassé le cadre du laboratoire. Elle a cessé de faire les choses qui lui procuraient de la joie en dehors du travail : aller à des concerts de jazz, faire de longues promenades dans les bois. Et son énergie diminuée rendait encore plus difficile la poursuite de son travail.

Lorsqu'elle était dans le laboratoire de Bear au MIT, il avait insisté sur l'importance de rendre la science amusante. "Si l'on perd de vue ce qui est amusant dans la science, cela ne vaut guère la peine de continuer ", avait-il coutume de dire. Dölen a décidé que si elle devait renoncer à une vie scientifique, elle le ferait à sa façon. Elle ferait un projet final - un projet amusant, juste pour voir ce qui se passerait, et qui n'aurait qu'un lien ténu avec tout ce qu'elle avait étudié.

L'idée était la suivante : Dölen se demandait si les pieuvres pouvaient se faire des amis sous ecstasy.

Elle avait lu en 2015 un article sur le génome de la pieuvre, qui l'a amenée à se demander si la signalisation de la sérotonine dans les cerveaux de la pieuvre et de l'homme présentait des similitudes, même si le dernier ancêtre commun des deux espèces vivait il y a des centaines de millions d'années. Elle a pris contact avec Eric Edsinger, qui avait travaillé sur cet article en tant que chercheur postdoctoral à la Woods Hole Oceanographic Institution de Falmouth, dans le Massachusetts. Et comme par hasard, Woods Hole possédait sept de ces animaux et était prêt à les prêter.

Woods Hole a expédié les pieuvres, et Dölen a accueilli Edsinger à Baltimore, lui offrant un matelas pneumatique dans son salon. Elle a renvoyé ses étudiants et ses post-doctorants chez eux pour la semaine, et Dölen et Edsinger ont joué au savant fou, travaillant dans le laboratoire du matin au soir, ne s'arrêtant que pour prendre un café ou manger. En utilisant le génome des pieuvres de l'équipe d'Edsinger, ils ont découvert que les pieuvres possédaient des gènes codant pour un transporteur de sérotonine, la protéine dont la réponse à la MDMA est probablement à l'origine des effets prosociaux de cette drogue psychédélique chez l'homme.

En baignant les pieuvres dans une solution de MDMA, ils ont constaté que la drogue psychédélique semblait inciter ces animaux habituellement solitaires à se rapprocher des autres membres de leur espèce. Cette découverte indique que la pieuvre, dont la structure cérébrale n'a rien à voir avec celle d'un mammifère, possède dans son cerveau un système de sérotonine qui joue un rôle important dans l'interaction sociale - tout comme les humains.

Dölen a été ébranlé par cette découverte. Si la MDMA exerce ses effets par l'intermédiaire de l'amygdale chez les rats, par exemple, elle affecte probablement aussi l'amygdale humaine. Mais une pieuvre n'a pas d'amygdale. Elle n'a même pas de cortex cérébral. Elle possède un cerveau central en forme de donut dans la tête et un "mini-cerveau" subordonné dans chacune de ses huit pattes. Si les résultats de Dölen et Edsinger sont fiables, ils suggèrent que des composés tels que la MDMA agissent au niveau cellulaire, et non au niveau structurel. "Cela remet en question non pas un résultat spécifique, mais un cadre entier de la façon d'aborder la manière de comprendre le cerveau", explique Dölen.

L'article a été publié en septembre 2018, et il a immédiatement attiré l'attention. Les médias populaires l'ont couvert, les humoristes de fin de soirée en ont plaisanté, et les universitaires y ont prêté attention aussi ; il a été cité 49 fois, selon Altmetric. Mais ce qui importait à Mme Dölen, c'est que cela lui a redonné le goût de la science.

"Cela m'a en quelque sorte ramenée à la vie", dit-elle. "J'avais passé trois ans à avoir l'impression d'avoir une botte sur la poitrine, et quand l'article sur le poulpe est sorti, au lieu d'un éléphant portant cette botte, c'était un cheval."

Alors que l'étude sur les pieuvres était en cours, Gül Dölen a commencé à s'appuyer sur ce qu'elle avait appris, en étudiant le rôle potentiel de la MDMA comme thérapie pour les personnes autistes. À cette fin, elle a utilisé une évaluation de l'apprentissage de la récompense sociale pour démontrer que la MDMA, par ses effets sur l'ocytocine, peut rouvrir la période critique de l'apprentissage de la récompense sociale chez la souris. Les scientifiques ont longtemps supposé que tout composé suffisamment puissant pour rouvrir une période critique, c'est-à-dire le laps de temps pendant lequel les connexions du cerveau peuvent se remodeler en réponse à l'apprentissage, ferait des ravages dans le cerveau, provoquant des crises ou une amnésie. Mais elle y est parvenue : ses travaux ont montré que des souris adultes, qui sont généralement trop âgées pour apprendre la récompense sociale, y sont soudainement devenues ouvertes après un traitement à la MDMA. L'article est paru dans la revue Nature en 2019.

Après ce succès, elle a commencé à soupçonner que l'utilisation des psychédéliques pour rouvrir une période critique pourrait être la pièce manquante dans d'autres domaines d'étude. Bien que des médicaments ciblant le mGluR5 aient été étudiés dans le cadre d'essais cliniques, ils n'ont pas encore donné les résultats escomptés par les chercheurs. Mme Dölen reste persuadée que le mGluR5 pourrait être un traitement du syndrome de l'X fragile, surtout si la MDMA est incluse dans le traitement pour inciter les participants aux essais à y répondre. Dans le cadre d'autres travaux, elle et son équipe cherchent à savoir si les psychédéliques classiques comme la psilocybine et le LSD peuvent avoir des effets similaires. Elle pense également que d'autres périodes critiques, comme celle de la récupération après un accident vasculaire cérébral, peuvent être rouvertes par cette classe de médicaments, ce qui constituerait une percée scientifique majeure.

Pendant sa crise, Mme Dölen a adopté une approche conservatrice de la science. La découverte de la pieuvre lui a montré qu'il était possible de remettre en question les idées reçues sur la recherche sur le cerveau. Depuis lors, elle a obtenu trois subventions du NIH et, en tant que directrice créative autoproclamée de son laboratoire, le conservatisme qui freinait ses questions de recherche n'existe plus.

Selon Catherine Dulac, professeure de biologie moléculaire et cellulaire à l'université de Harvard, qui la connaît depuis la publication de l'article de 2013 dans Nature, cette approche créative et élégante était apparente dans les travaux précédents de Mme Dölen. Dans ce seul article, Dölen avait réuni trois composants de circuits différents d'une manière que personne n'avait fait auparavant, dit Dulac : le noyau accumbens qui régule la récompense, la sérotonine qui régule le noyau accumbens et l'ocytocine qui régule le tout au niveau synaptique.

"Elle est un peu comme une artiste", dit Dulac. "C'est formidable d'avoir quelqu'un comme elle dans le domaine".

© wikipedia

La théorie de l'esprit est l'idée qu'une personne ou un animal peut attribuer à un autre individu un état d'esprit différent du sien. L'altération de la théorie de l'esprit était autrefois considérée comme une caractéristique essentielle de l'autisme. Cette idée est aujourd'hui tombée en désuétude, mais Dölen pense que son étude chez la pieuvre a des implications importantes pour notre compréhension de l'évolution de la théorie de l'esprit.

Nombreux sont ceux qui pensent que la théorie de l'esprit est née de la vie en société, où les animaux s'observent et apprennent les uns des autres, mais elle existe aussi chez la pieuvre zébrée pygmée solitaire. L'animal utilise la théorie de l'esprit pour chasser, adaptant son approche en fonction du type de proie : attaquer directement par derrière pour les crabes, par exemple, ou tendre un piège pour les crevettes rapides. Chez la pieuvre zébrée pygmée, la théorie de l'esprit semble avoir "évolué sous la pression de la prédation plutôt que de la sélection sociale", explique-t-elle.

Ce sont les questions neuroscientifiques et philosophiques entourant la théorie de l'esprit qui ont initialement amené Dölen à s'intéresser à l'autisme, et son travail avec la pieuvre a ravivé son intérêt pour les thérapies psychédéliques. Elle a également donné un nouveau tournant à sa carrière. Le fait que la pieuvre présente une théorie de l'esprit n'est qu'une chose de plus que Dölen aime chez ces créatures asociales à neuf cerveaux. Son travail lui apporte à nouveau le bonheur.

"Une partie de ce sentiment de joie vient du fait que vous pouvez à nouveau voir toutes les connexions", dit-elle. "Quand vous vous sentez joyeux, quand vous avez l'impression de participer à la science dans un esprit de curiosité, de 'voyons où cela va', alors soudain toutes les différentes connexions deviennent évidentes."

Citer cet article : https://doi.org/10.53053/BKRC2077

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