Une analyse massive affine la carte des racines génétiques de l’autisme

Une énorme analyse génétique des tissus cérébraux post-mortem a produit des cartes indiquant quand et où les gènes sont activés et désactivés tout au long de la vie – et comment cette expression est modifiée dans l’autisme. Les résultats proviennent de trois études impliquant PsychENCODE, une collaboration de 15 institutions.

spectrumnews.org Traduction par Sarah de "Massive analysis refines map of autism’s genetic roots" de Nicholette Zeliadt / 19 Décembre 2018

L’occasion d’une mise en réseau : de nouvelles cartes exposent la signature de l’expression génétique de types de cellules spécifiques. © Spectrum News L’occasion d’une mise en réseau : de nouvelles cartes exposent la signature de l’expression génétique de types de cellules spécifiques. © Spectrum News

La plus vaste analyse génétique de tissu cérébral après la mort jusqu’à maintenant a permis de cartographier le moment et le lieu d’allumage et d’extinction des gènes tout au long de la vie – et la manière dont cette expression est modifiée dans l’autisme.

Les chercheurs ont publié leur analyse dans un trio d’articles ce jeudi dans Science. (1, 2, 3)

Ces études viennent d’un effort collaboratif du nom de PsychENCODE, qui a été initié en 2015 et engage 15 institutions.

Les chercheurs ont analysé le tissu cérébral après la mort chez plus de 2 000 personnes, parmi lesquelles 50 personnes autistes. Ils ont séquencé l’ARN pour déterminer quels gènes étaient exprimés dans les échantillons. Ils ont également analysé les schémas des étiquettes chimiques sur l’ADN, et sur les protéines qui s’enroulent autour, afin de circonscrire les zones du génome qui contrôlent l’expression des gènes.

Nous nous servons [de cela] pour avoir de nouvelles révélations sur le type de cellules, de moments dans le temps et de processus biologiques qui interviennent dans les troubles neuropsychiatriques », explique Nenad Sestan, professeur de neurosciences à l’Université de Yale, qui a dirigé l’une des études.

L’étude de Nenad Sestan rend compte de l’expression des gènes dans 16 zones cérébrales, depuis les étapes prénatales jusqu’à l’âge adulte. Les gènes de l’autisme sont, de manière caractéristique, plus actifs durant le développement jusqu’à la moitié de la gestation, dans des neurones d’activation situés profondément dans le cortex cérébral, la couche extérieure du cerveau, ainsi que les chercheurs l’ont observé.

Une autre étude esquisse la manière dont les gènes sont exprimés dans le cerveau des personnes autistes, schizophrènes ou bipolaires. Ces troubles comportent des différences les uns avec les autres dans la façon dont l’ARN est reconstitué après l’expression d’un gène, rapportent les chercheurs.

Une troisième étude effectue des recoupements dans les données sur l’expression des gènes, avec des variantes dans les séquences génétiques, pour déterminer les facteurs qui contrôlent l’expression des gènes dans le cerveau.

Cela constitue une somme impressionnante d’informations complexes », déclare Karoly Mirnics, directeur de l’Institut Munroe-Meyer pour la Génétique et la Réadaptation à l’Université du Nebraska, à Omaha, qui n’a participé à aucune de ces études. « Cela fournit un ensemble infini de données pour générer des hypothèses que l’on peut ensuite tester. »

Schémas spécifiques des cellules

Nenad Sestan et ses collègues ont analysé l’expression des gènes dans 60 cerveaux, qui selon leur âge allaient de 5 semaines après la conception à 64 ans. Les échantillons de cerveaux comportaient des zones diverses du cortex cérébral, aussi bien que des zones plus profondes comme le cervelet, l’hippocampe, l’amygdale et le striatum.

Pour un sous-ensemble de cerveaux, les chercheurs ont analysé l’expression des gènes dans des cellules uniques de certaines zones. Ils ont utilisé celles-ci pour définir les schémas d’expression pour des types spécifiques de cellules, pour ensuite inférer la façon dont l’abondance de chacune change avec l’âge.

L’équipe a constaté deux périodes durant lesquelles l’expression des gènes diffère de manière frappante dans les différentes zones du cerveau : de 5 à 22 semaines environ après la conception, et à l’adolescence.

On trouve peu de différences marquées autour du moment de la naissance – une diminution qui coïncide avec une activation généralisée des gènes, qui définit les cellules du cerveau à maturité. Les gènes impliqués dans l’activité et dans la bifurcation des neurones, ainsi que dans la formation des synapses (jonctions des neurones), sont activés pendant cette période dans toutes les zones cérébrales.

Les chercheurs ont regroupé les gènes qui avaient des schémas d’expression similaires dans le temps et l’espace en 73 « modules » ; les gènes qui appartiennent au même module sont supposés partager des fonctions similaires.

Ils ont croisé les références de ces modules avec une liste de 65 gènes fortement liés à l’autisme, joints à d’autres qui possèdent des liens avec une déficience intellectuelle ou un retard de développement. Un grand nombre de ces gènes, y compris le TBR1, se trouvent figurer dans un module appelé ME37. La plupart des gènes de ce module agissent dans des neurones d’activation dans une couche profonde du cortex cérébral, pendant le développement prénatal.

Ces gènes nous disent à quel moment et à quel endroit la pathologie peut survenir », déclare Nenad Sestan.

Signature de l’autisme

Dans l’étude comparant l’autisme avec d’autres troubles, les chercheurs ont analysé le tissu cérébral après la mort de 51 personnes autistes, 559 schizophrènes, 222 bipolaires et 936 contrôles. Ils ont porté leur attention sur le cortex préfrontal et sur le cortex temporal, des parties du cortex cérébral qui jouent un rôle dans l’ensemble de ces trois troubles.

L'étude se fonde sur un compte-rendu de février portant sur 700 cerveaux par cette même équipe, qui a observé que les trois troubles partagent des schémas d’expression des gènes liés aux neurones et aux astrocytes, cellules de soutien en forme d’étoiles. Mais, à la différence des deux autres troubles, l’autisme implique l’activation des gènes dans les microglies – les cellules immunitaires du cerveau.

Cette nouvelle étude reproduit ces schémas dans un plus grand nombre de cerveaux. Et elle franchit un pas supplémentaire en esquissant les niveaux d’expression des « isoformes » - séquences alternatives de l’ARN produites par le même gène.

L’équipe a découvert 767 isoformes qui sont produites à un niveau différent dans les cerveaux autistes, par rapport aux cerveaux des contrôles. Parmi celles-ci, environ 150 se recoupent avec la schizophrénie, mais seulement 2 avec le trouble bipolaire. Ce recoupement est moindre que celui constaté dans l’étude de février.

Le dérèglement des isoformes semble constituer la marque de fabrique de ces trois troubles cérébraux, en même temps qu’elle dévoile la spécificité des différents troubles », explique Hongjun Song, professeur de neurosciences à l’Université de Pennsylvanie à Philadelphie, qui ne participait à aucune de ces études. Les chercheurs devraient essayer de déterminer ce que font au juste les isoformes spécifiques à l’autisme, dit-il.

Les chercheurs ont regroupé les gènes et les isoformes dans 90 modules montrant des schémas similaires d’expression dans l’ensemble des cerveaux. Les cerveaux des personnes autistes, schizophrènes et bipolaires partagent une expression des gènes ou des isoformes altérée dans cinq de ces modules. Les gènes appartenant à trois de ces modules ont tendance à montrer une activité inhabituelle : un de ces modules joue un rôle dans l’inflammation et les deux autres fonctionnent dans des neurones d’activation.

Trois autres modules sont altérés de manière importante seulement dans les cerveaux concernés par l’autisme. L’un d’eux comprend un gène appelé RBFOX1, qui dirige la manière dont les autres gènes sont tranchés et découpés en isoformes. Les autres comprennent des gènes ou des isoformes qui font intervenir les microglies et une molécule immunitaire appelée interféron.

A mon sens, la réaction de l’interféron est très intéressante dans l’autisme, car il semble vraiment culminer à partir du moment où nous en avons des échantillons, vers l’âge de 2 ou 3 ans », affirme Michael Gandal, professeur assistant de psychiatrie et de sciences du bio-comportement à l’Université de Californie, à Los Angeles, qui a co-dirigé l’étude. « Cela nous fait penser qu’[il] est peut-être lié à l’apparition de la maladie. »

Facteurs de régulation

La troisième étude présente un atlas des zones régulatrices du génome, d’après une analyse d’échantillons de cerveaux de 1 866 adultes, comprenant 44 autistes.

Pour élaborer cet atlas, les chercheurs ont analysé des données sur les niveaux d’expression des gènes dans des zones et cellules variées du cerveau, des variantes courantes de l’ADN (celles trouvées chez plus de 1% de la population), des étiquettes chimiques sur l’ADN, et des complexes ADN-protéines, ou chromatine. L’atlas intègre également des données provenant de recueils publics sur l’expression des gènes.

Ils se sont servi de ces données pour identifier 79 056 « renforçateurs » - zones du génome qui stimulent l’expression des gènes de manière caractéristique – dans le cortex préfrontal. Ils ont aussi recensé plus de 1,3 millions de variantes de l’ADN qui influencent l’expression des gènes dans tout le cerveau.

Les chercheurs ont ensuite relié ces renforçateurs aux gènes qu’ils ciblent et aux protéines qui régulent l’expression des gènes. Ils ont utilisé cette information pour identifier des réseaux qui contrôlent l’expression des gènes dans des types spécifiques de cellules.

« Un des objectifs de ce regroupement est de créer de vastes ensembles de données moléculaires, pour ensuite les relier aux variantes, afin de savoir ce que font ces variantes », explique le chercheur principal Mark Gerstein, professeur d’informatique biomédicale à l’Université de Yale.

Les données de ces trois nouvelles études, ainsi que de huit études parallèles publiées dans Science, sont disponibles via PsychENCODE. Les chercheurs envisagent de mettre à jour le recueil avec de nouvelles données tous les six mois.

Références

  1. :Li M. et al. Science 362, eaat7615 (2018) PubMed
  2. Gandal M.J. et al. Science 362, eaat8127 (2018) PubMed
  3. Wang D. et al. Science 362, eaat8464 (2018) PubMed

 © Phan Tom - Comprendrelautisme © Phan Tom - Comprendrelautisme
Voir La recherche scientifique sur l’autisme : 10 avancées majeures en 2019   Article 9

 Traduction de Notable papers in autism research in 2019, Spectrum News, décembre 2019 sur le site Comprendre l'autisme de Phan Tom

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