spectrumnews.org Traduction de "Fine-tuning brain activity reverses memory problems in mice with autism mutation | Spectrum | Autism Research News"
Le réglage fin de l'activité cérébrale permet d'inverser les problèmes de mémoire chez les souris porteuses d'une mutation autistique
par Laura Dattaro / 6 juillet 2020
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Le ralentissement des circuits cérébraux hyperactifs atténue les problèmes de mémoire sociale et spatiale dans un modèle murin du syndrome de délétion 22q11.2, selon une nouvelle étude 1. Les résultats laissent entrevoir la possibilité de nouveaux traitements pour certaines difficultés associées à ce syndrome.
Les délétions de l'ADN dans une région chromosomique connue sous le nom de 22q11.2 provoquent souvent une déficience intellectuelle ou d'autres difficultés cognitives, ainsi que des troubles psychiatriques tels que la schizophrénie. Environ 16 % des personnes présentant cette délétion sont également autistes 2.
Le type et la sévérité des traits varient d'une personne à l'autre, en partie parce que la délétion peut s'étendre sur environ 20 à 50 gènes. Cette fourchette rend difficile la conception de thérapies ciblées. Et de nombreuses personnes présentant des délétions dans 22q11.2 sont sujettes à des effets secondaires liés aux médicaments, tels que des crises d'épilepsie.
"Les effets secondaires des traitements médicamenteux sont l'un des aspects les plus difficiles de la prise en charge des troubles mentaux", explique Julia Kahn, chercheuse postdoctorale à l'hôpital pour enfants de Philadelphie en Pennsylvanie, qui a participé à l'étude. "Pouvoir contourner cela de manière très ciblée serait vraiment un changement de vie pour beaucoup de gens".
L'étude identifie les circuits neuronaux responsables de certains comportements chez les souris modèles et montre que la manipulation de ces circuits pourrait offrir une nouvelle stratégie de traitement.
"Cela suggère que les thérapies peuvent être spécifiques aux symptômes", déclare le chercheur principal Douglas Coulter, professeur de pédiatrie et de neuroscience à l'université de Pennsylvanie à Philadelphie.
Concevoir des récepteurs
Coulter et ses collègues ont manipulé des circuits dans deux régions de l'hippocampe chez des souris modèles 22q11.2 : la région ventrale, qui régit la mémoire sociale, et la région dorsale, impliquée dans la mémoire spatiale. Ils se sont concentrés sur l'hippocampe car il est important pour la cognition sociale tant chez la souris que chez l'homme, et des études antérieures ont montré qu'il est exceptionnellement petit chez les personnes présentant des délétions 22q11.23.
L'étude montre qu'avant la manipulation, les souris auxquelles il manque 22q11.2 ont de moins bons résultats que les témoins lors des tests de mémoire sociale et spatiale. Les souris ne font pas la distinction entre une nouvelle souris et une souris qu'elles ont déjà rencontrée, et elles ont du mal à reconnaître quand un objet de leur cage a été déplacé. L'imagerie cérébrale a également montré que les souris modèles ont des neurones suractifs dans l'hippocampe.
L'équipe a utilisé une méthode connue sous le nom de "chimiogénétique" pour atténuer cette suractivité. Elle a injecté aux souris une substance qui incite certains neurones de l'hippocampe à produire des récepteurs "sur mesure". Ils ont ensuite injecté aux animaux un médicament expérimental qui se lie uniquement à ces récepteurs, rendant les neurones moins excitables.
Le comportement des animaux a changé en fonction de l'endroit où ils ont reçu l'injection. La mémoire sociale s'est améliorée lorsque le médicament a ciblé l'hippocampe ventral, et la mémoire spatiale s'est améliorée lorsque le médicament a affecté les neurones de la région dorsale. Une trop grande inhibition dans l'une ou l'autre de ces zones a entraîné le retour des problèmes de mémoire des animaux.
En utilisant la même technique, les chercheurs ont également donné à des souris témoins des récepteurs sensibles à la molécule qui activent ou inhibent les mêmes circuits dans l'hippocampe. Après les deux traitements, les témoins ont montré les mêmes problèmes de mémoire sociale que les souris avec des délétions 22q11.2. Les résultats indiquent qu'il suffit de perturber les circuits dans un sens ou dans l'autre pour modifier le comportement, même en l'absence de toute mutation génétique sous-jacente. Les résultats ont été publiés en mai dans "Biological Psychiatry."
Cible du traitement
La chimiogénétique est loin d'être utilisée chez l'homme, mais les médicaments actuellement sur le marché pourraient obtenir des résultats similaires en amenant les circuits à un état plus équilibré, déclare Peter Scambler, professeur de médecine moléculaire à l'University College London en Angleterre, qui n'a pas participé aux travaux.
"C'est une preuve du concept", dit-il.
La manipulation des circuits qui régissent des comportements spécifiques "devrait être un objectif de tous les travaux en cours à ce stade", déclare Anthony LaMantia, professeur de troubles du développement et de génétique à l'Institut polytechnique de Virginie et à l'Université d'État de Blacksburg, qui n'a pas participé aux travaux. "C'est beaucoup plus ciblé et précis. Cela devrait faire réfléchir tous les acteurs de terrain sur la manière de concevoir leurs expériences".
Le ciblage des circuits de l'hippocampe pourrait aider les gens, car les découvertes faites dans l'hippocampe chez la souris se traduisent généralement bien chez l'homme, explique Rebecca Piskorowski, chef de l'équipe "plasticité synaptique et circuits neuronaux" à l'Institut de psychiatrie et de neurosciences de Paris en France, qui n'a pas participé aux travaux.
Ce type de ciblage peut également être utile à tout âge. La méthode a amélioré la mémoire chez les souris adultes, suggérant que des traitements similaires pourraient aider les personnes âgées souffrant de délétions 22q11.2 et pas seulement les enfants.
"Ce texte montre que si vous ajustez l'activité dans un tout petit endroit, vous pouvez d'une certaine manière compenser tous ces problèmes de développement", explique Mme Piskorowski. "C'est particulièrement passionnant".
Références: