spectrumnews.org Traduction de "Rare variants tied to neuronal migration, autism traits" par Angie Voyles Askham / 4 décembre 2020
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Selon une nouvelle étude, de nombreuses personnes présentant des mutations qui perturbent un gène appelé NCKAP1 sont autistes ou présentent des traits d'autisme, ainsi que des problèmes de parole et de langage, des retards moteurs et des difficultés d'apprentissage. Les résultats, obtenus par une grande équipe internationale de chercheurs et de cliniciens, clarifient la manière dont les mutations du gène NCKAP1 affectent les personnes et consolident sa position de gène autiste de premier plan.
Des études de séquençage menées au cours de la dernière décennie ont révélé que trois personnes autistes présentaient des variantes de novo, ou non héréditaires, susceptibles de perturber NCKAP1, ce qui le place sur une liste de gènes fortement liés à l'autisme. D'autres travaux ont montré que les souris qui n'expriment pas le gène ont un développement cérébral atypique.
Mais ces rapports contiennent peu d'informations sur les caractéristiques extérieures des personnes porteuses de mutations NCKAP1 - qui sont difficiles à étudier car les variantes du gène sont rares, explique Hui Guo, professeur associé de sciences de la vie à l'université Central South de Changsha, en Chine.
Dans ce nouveau travail, Guo a fait équipe avec des scientifiques et des cliniciens du monde entier pour identifier et caractériser 18 autres personnes présentant des mutations NCKAP1.
"Cette étude démontre que la coopération internationale entre de nombreuses institutions devient fondamentale pour faire progresser notre compréhension des variantes rares", déclare Abha Gupta, professeur adjoint de pédiatrie à l'université de Yale, qui n'a pas participé à l'étude.
Dresser un tableau détaillé des traits associés aux mutations NCKAP1 peut également améliorer les chances d'une personne d'être diagnostiquée et fournir des indications sur les résultats attendus, dit-elle.
Une équipe de recherche
Guo a demandé à ses collègues qui collectent des données génétiques pour d'autres recherches de passer au crible leurs dossiers pour trouver des personnes présentant des variantes de NCKAP1. Il a également utilisé GeneMatcher, un site qui met en relation les chercheurs et les cliniciens intéressés par les mêmes variantes génétiques.
Pour chaque personne identifiée par Guo et ses collègues, ils ont effectué un suivi afin d'évaluer les traits cliniques de cette personne ; ils ont soit contacté directement la personne, soit demandé à des professionnels de la médecine d'examiner les dossiers de la personne.
Les chercheurs ont également recueilli des informations génétiques et cliniques sur les membres de la famille des personnes présentant des mutations NCKAP1 afin de déterminer si les variantes avaient été héritées.
En tout, l'équipe a identifié et caractérisé les traits de 21 personnes atteintes dans sept pays.
"C'est beaucoup de travail, compte tenu de la rareté d'une variante de NCKAP1", déclare Megan Dennis, professeure assistante de biochimie et de médecine moléculaire à l'université de Californie, Davis MIND Institute, qui n'a pas participé à l'étude.
Les personnes de la cohorte de Guo avaient entre 7 et 23 ans au moment de leur évaluation.
Les chercheurs ont diagnostiqué l'autisme chez 10 des 15 participants qui avaient déjà été évalués pour cette condition ; 2 autres ont des traits d'autisme mais aucun diagnostic formel ; les 3 autres n'ont pas de traits d'autisme déclarés. Douze autres participants ont des difficultés d'élocution et de langage, 11 ont une fonction motrice retardée et 11 ont des difficultés intellectuelles ou d'apprentissage.
D'après les évaluations cliniques, neuf des participants ont eu des problèmes de sommeil et sept ont eu des crises d'épilepsie, toutes deux également associées à l'autisme. Les résultats ont été publiés dans l'American Journal of Human Genetics en novembre.
Résultats fonctionnels
Guo et ses collègues ont étudié plus en détail les effets des variantes sur la fonction de NCKAP1 en introduisant des mutations provenant de cinq participants dans des cellules rénales embryonnaires humaines cultivées. Ils ont marqué la protéine NCKAP1 avec un marqueur fluorescent pour tracer son emplacement dans les cellules.
La protéine NCKAP1 est généralement présente dans toute la cellule. Deux variantes, cependant, la font apparaître principalement dans le cytoplasme, ce qui suggère que ces mutations créent des problèmes de transport de la protéine dans et hors du noyau.
L'équipe a également évalué comment l'expression de NCKAP1 varie au cours du développement en utilisant l'atlas BrainSpan, qui catalogue les données d'expression des gènes du tissu cérébral humain de 8 semaines après la conception jusqu'à 40 ans. Ils ont constaté que NCKAP1 est fortement exprimé au cours des deuxième et troisième mois du développement prénatal, et à plusieurs moments de la vie d'une personne.
Ils ont également constaté que la distribution spatiale de l'expression de NCKAP1 dans le cerveau ressemble le plus à la distribution spatiale des groupes de gènes associés aux neurones excitateurs et aux cellules gliales radiales, et non aux neurones inhibiteurs. Ce schéma suggère que le gène NCKAP1 a une fonction spécifique pour ces types de cellules - peut-être en régulant leur structure ou en s'assurant qu'elles se différencient correctement, affirment les chercheurs.
L'équipe a ensuite comparé les cerveaux de souris au développement typique avec ceux de souris traitées pour exprimer moins de protéine NCKAP1. Ils ont injecté aux souris embryonnaires une protéine fluorescente qui marque les neurones corticaux naissants, puis ont évalué où ces cellules aboutissaient après deux ou quatre jours. Chez les souris qui expriment moins de NCKAP1, de nombreux neurones ne sont pas arrivés au bon endroit final, a constaté l'équipe, ce qui suggère que le gène pourrait jouer un rôle dans la migration de ces cellules. Cette découverte, bien que préliminaire, correspond à des travaux antérieurs liant l'expression prématurée de NCKAP1 à une migration neuronale retardée.
Les études fonctionnelles jettent un peu de lumière sur les mécanismes qui pourraient sous-tendre une forme d'autisme d'origine génétique, explique Dennis. "Mais pour ce qui est de pouvoir disposer d'informations cliniques exploitables, il reste encore beaucoup à faire".
Guo et ses collègues prévoient de caractériser les traits liés à de rares mutations dans d'autres gènes de l'autisme de haut niveau, dans le but de définir des sous-types génétiques ou moléculaires spécifiques de la condition.