thetransmitter.org Traduction de "SYNGAP1 findings illuminate links between mutations, intellectual disability" - Claudia López Lloreda - 21 Décembre 2023
Les résultats de l'étude SYNGAP1 mettent en lumière les liens entre les mutations et le handicap intellectuel
La communication cérébrale repose sur un ensemble complexe de connexions, coordonnées par d'importantes protéines synaptiques. Les mutations de l'une de ces protéines, SYNGAP1, qui joue un rôle essentiel dans la plasticité cérébrale, peuvent entraîner des troubles neurodéveloppementaux.
La déficience intellectuelle liée à la protéine SYNGAP1 (SRID) représente environ 1 % des cas de handicap intellectuel. Elle se caractérise par des crises d'épilepsie, des retards de développement et des problèmes de coordination motrice. Environ la moitié des personnes atteintes d'une déficience intellectuelle liée au SYNGAP1 sont autistes.
Récemment, une multitude de nouvelles découvertes sur SYNGAP1 et le développement de nouveaux modèles de souris ont permis d'élargir la compréhension scientifique de la protéine et du gène. L'ensemble de ces travaux pourrait ouvrir la voie à de multiples possibilités thérapeutiques pour le SRID.
"Je pense que nous vivons une période passionnante", déclare Gavin Rumbaugh, professeur de neurosciences à l'UF Scripps Biomedical Research à Jupiter, en Floride. "SYNGAP suscite beaucoup d'intérêt".
Par exemple, des recherches antérieures ont indiqué que la protéine agit comme une enzyme pour moduler les connexions synaptiques entre les neurones. Mais la protéine SYNGAP1 pourrait également réguler la plasticité synaptique et la cognition en contrôlant physiquement le nombre de récepteurs de neurotransmetteurs au niveau des synapses excitatrices, selon une préimpression publiée sur bioRxiv en août.
D'autres travaux suggèrent un nouveau rôle pour le gène et la protéine. Dans le passé, ils ont été principalement reconnus pour leurs effets sur le fonctionnement des synapses. Mais aujourd'hui, SYNGAP1 rejoint plusieurs gènes liés à l'autisme qui codent pour des protéines synaptiques qui façonnent également le cerveau en développement.
Rumbaugh et ses collègues ont découvert qu'une mutation qui diminue les niveaux de protéine SYNGAP1 peut exercer des effets significatifs sur le développement des couches corticales dans un modèle organoïde humain en perturbant la différenciation des cellules de soutien qui servent d'échafaudage à la migration des neurones au cours du développement. Leur étude a été publiée dans Nature Neuroscience en novembre.
"Il est très important d'utiliser des systèmes modèles pour tester la fonction des protéines associées à la pathologie à différents moments du développement et dans différents types de cellules", explique la chercheuse principale, Giorgia Quadrato, professeure adjointe de biologie des cellules souches et de médecine régénérative à l'université de Californie du Sud, à Los Angeles.
Une meilleure compréhension de SYNGAP1 pourrait également permettre de mieux comprendre le SRID. Pendant des décennies, les chercheurs ont étudié cette condition en supprimant une copie du gène SYNGAP1 chez les souris. Ces animaux ont la moitié des niveaux habituels de protéine SYNGAP1 et présentent les caractéristiques du SRID, telles que des crises d'épilepsie, de l'hyperactivité et des troubles de l'apprentissage et de la mémoire.
Dans les neurones humains en développement cultivés en boîte, l'absence de SYNGAP1 entraîne une augmentation de la taille des cellules et de la longueur des dendrites, et accélère l'apparition de l'activité synaptique.
Mais on ne savait pas si ou comment de petites mutations dans le gène - la situation généralement observée chez les personnes atteintes du SRID - affectaient les niveaux et la fonction de la protéine SYNGAP1, la plasticité synaptique et le comportement chez l'animal. Pour répondre à cette question, le chercheur principal Richard Huganir et son équipe de l'université Johns Hopkins à Baltimore, dans le Maryland, ont développé deux nouveaux modèles de souris.
Chaque modèle est basé sur des mutations du gène SYNGAP1 telles qu'elles apparaissent chez deux personnes - un jeune garçon et une jeune fille. "Il est préférable d'avoir des [modèles] avec des mutations basées sur des patients pour de futures thérapies", explique Huganir, professeur de neurosciences.
À l'aide de CRISPR, le groupe a introduit les deux versions défectueuses de SYNGAP1 dans différents groupes de souris saines. Les deux mutations ont réduit les niveaux de protéines SYNGAP1 d'environ 50 % par rapport à ceux des souris de type sauvage. Les souris présentaient également des changements dans l'expression des gènes impliqués dans la plasticité synaptique.
Des coupes de cerveau ont révélé que les souris SYNGAP1 présentaient également une altération de la potentialisation à long terme, processus par lequel les synapses se renforcent pour faciliter l'apprentissage et la mémoire. Dans le droit fil de cette découverte, ces souris se rendent moins souvent que les rongeurs de type sauvage dans les bras d'un labyrinthe en forme de Y qu'elles n'ont pas exploré récemment.
Ce comportement indique que les souris pourraient ne pas se souvenir du dernier bras dans lequel elles se trouvaient, ce qui reflète généralement des déficits de la mémoire de travail. Les souris présentaient également des comportements hyperactifs et répétitifs, caractéristiques typiques du SRID. Les résultats ont été publiés dans la revue PNAS en septembre.
Ce travail sur les souris valide des résultats antérieurs obtenus avec des modèles de rongeurs - et offre également de nouvelles perspectives, déclare Rumbaugh, qui n'a pas participé à cette étude, bien qu'il ait été formé en tant que chercheur postdoctoral avec Huganir. D'une part, cette étude révèle les conséquences de mutations uniques, telles qu'un changement d'acide aminé dans une zone de SYNGAP1, explique-t-il.
Les souris présentaient une altération du fonctionnement de SYNGAP1 qui, à son tour, affectait le fonctionnement des synapses, ce qui "suggère que cela pourrait augmenter le risque de développer une sorte de trouble mental", ajoute M. Rumbaugh.
Ces travaux révèlent également qu'une diminution de la protéine SYNGAP1 pourrait être un mécanisme crucial pour le développement du SRID.
Les chercheurs étudient déjà les moyens de restaurer la protéine SYNGAP1 afin de traiter les personnes atteintes de SRID et d'autres troubles du neurodéveloppement.
Par exemple, un oligonucléotide antisens - une courte molécule d'ADN ou d'ARN - a augmenté les niveaux de SYNGAP1 chez les souris dans une étude publiée dans Neuron en mars. Une autre approche d'intervention pourrait faire appel à une nouvelle technologie moléculaire qui se lie à l'ARNm et régule l'expression des gènes. Selon une étude publiée dans Nature Communications en octobre, l'outil ainsi créé rassemble la machinerie de production de protéines pour un gène spécifique.
Grâce à cette technologie, il est possible d'augmenter les niveaux de protéine SYNGAP1 dans les neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites dépourvues d'une copie du gène. Cette approche pourrait ouvrir une nouvelle voie pour le traitement de pathologies telles que le SRID, causées par l'absence d'un gène fonctionnel.
"Les enfants atteints de SRID n'ont pas de traitement direct", explique Bryan Dickinson, chercheur de l'étude et professeur de chimie à l'université de Chicago, dans l'Illinois. "Il s'agit d'un besoin médical critique non satisfait."
Les nouvelles souches de souris offrent également d'importantes possibilités thérapeutiques. "Il s'agit de véritables mutations de patients, et c'est vraiment génial", déclare Jill Silverman, professeur de psychiatrie et de sciences du comportement à l'Institut MIND de l'Université de Californie à Davis, qui n'a participé à aucune des études récentes.
"C'est très innovant et important pour la médecine de précision", ajoute Jill Silverman. "Le ciel est la limite."