Théories de l'autisme - les mutations multiples

Un dossier de Spectrum News

• The signaling imbalance theory of autism, explained
  by Sarah DeWeerdt / 1 May 2019
  The signaling imbalance theory holds that the brains of autistic people are hyper-excitable because of either excess neuronal activity or weak brakes on that activity.
• The multiple hits theory of autism, explained
  by Jessica Wright / 1 May 2019
  Researchers are studying how a combination of genetic ‘hits’ may contribute to autism’s diversity.
• The connectivity theory of autism, explained
  by Rachel Zamzow / 1 May 2019
  A growing body of evidence suggests that autism involves atypical communication between brain regions, but how and where in the brain this plays out is unclear.
• The female protective effect, explained
  by Hannah Furfaro / 1 May 2019
  One of the leading theories of autism posits that girls and women are biologically protected from the condition.
• The extreme male brain, explained
  by Hannah Furfaro / 1 May 2019
  The ‘extreme male brain’ theory suggests that autism is an exaggeration of systematic sex differences in ways of thinking.
• The predictive coding theory of autism, explained
  by George Musser / 1 May 2019
  In autism, a person’s brain may not form accurate predictions of imminent experiences, or even if it does, sensory input may override those predictions.
• Serotonin’s link to autism, explained
  by Nicholette Zeliadt / 1 May 2019
  Serotonin, the brain chemical best known for its link to depression, may also be involved in autism.

La théorie des mutations multiples : explications

par Jessica Wright, 1er mai 2019

Au cours de la dernière décennie, les chercheurs ont étudié les mutations rares présentes chez les autistes, mais sans faire de même auprès des parents ou des membres de la fratrie neuro-typiques. Cette approche a abouti à une liste d'environ 100 « gènes autistiques », qui contiennent ces puissantes possibilités de mutations spontanées.

Cependant, rien n'assure que les mutations présentes dans ces gènes soient des causes de l'autisme. Même ceux qui en présentent effectivement les critères ont des caractéristiques qui varient de manière significative dans la gravité. Du fait que, par définition, on n'hérite pas de ces mutations, elles ne peuvent pas non plus expliquer pourquoi l'autisme a tendance à se reproduire dans les familles.

C'est pour ces raisons que les chercheurs explorent le « modèle des mutations multiples », qui avance l'hypothèse que l'autisme est souvent le résultat de combinaisons de mutations.

Quels types de mutations peuvent induire l'autisme ?

Il y en a principalement trois types : les spontanées rares, les héréditaires rares et les variantes courantes. Ces trois types pourront jouer un rôle tous ensemble chez une même personne autiste.

Des mutations rares, spontanées (ou de novo) qui existent chez des personnes autistes, mais non chez les membres de leurs familles, sont les responsables les plus connues du trouble. Il se peut que ces mutations soient petites – elles ne touchent qu'un seul gène – ou qu'elles perturbent des gènes multiples. Les mutations héréditaires rares ont tendance à être moins perturbatrices que les mutations de novo, mais elles peuvent malgré tout être nuisibles.

Les variations (génétiques) courantes sont celles qui touchent 5 % de la population. Chaque variation courante aura peu d'incidence biologique, mais combinées, elles peuvent affecter des caractéristiques complexes telles que la taille.

Chaque personne dans la population possède un lot de variations courantes qui ont un effet sur le risque d'autisme. Mais les études prouvent que des variantes courantes qui se combinent pourraient expliquer au moins la moitié de la base génétique de l'autisme. Il est difficile d'identifier ces variations, toutefois : les scientifiques n'en connaissent que 5 en relation avec l'autisme.

Quelles preuves étayent-elles l'hypothèse des mutations multiples ?

La diversité de l'autisme est l'argument majeur en faveur de cette hypothèse : la même mutation peut donner comme résultat des caractéristiques différentes chez deux personnes.

Ainsi, les mutations de novo n'ont pas la même incidence sur tous les porteurs. Chez seulement 20 % environ des gens la mutation du (syndrome de microdélétion) 16p11.2 – parmi les plus grands risques pour l'autisme – entraîne le trouble; tous ont des combinaisons d'autres caractéristiques, telles qu'un retard dans le développement, l'obésité et des problèmes de l'acquisition du langage. Une grande partie de cette variabilité repose sur le reste des antécédents génétiques du sujet.

Dans une étude de grande ampleur menée l'année dernière, les chercheurs ont mis à jour le rôle crucial que jouaient les variations courantes chez les sujets atteints de troubles graves du développement ou d'autisme. Ces personnes courent également le risque d'être porteuses de mutations nuisibles rares ou de novo, ce qui laisse à penser que les deux types de mutations sont impliqués dans les troubles graves.

Des mutations spontanées et héréditaires peuvent aussi interagir : les sujets chez qui il y a eu à la fois une mutation spontanée importante, en rapport avec l'autisme, et une mutation héréditaire nuisible sont atteints plus gravement que les seuls porteurs de la première mutation.

Que nous apprend cette théorie sur l'autisme ?

Cette théorie peut nous aider à expliquer pourquoi la même mutation rare aboutit à l'autisme dans un cas, et, dans d'autres, à l'épilepsie, à la schzophrénie ou à d'autres troubles. Les variations courantes chez une personne peuvent déterminer si une mutation rare donnera l'autisme ou un autre syndrome.

Elle peut aussi expliquer pourquoi une mutation rare ou de novo aura un impact variable : les mutations doubles (duplications) peuvent avoir un effet tampon. Pour explorer cette idée, les chercheurs séquencent les génomes de parents ou membres de la fratrie ne présentant pas le syndrome, afin de connaître les variations courantes.

Une seconde mutation pourra amortir – ou augmenter – l'effet de la première mutation notamment par la modification de l'expression du gène. Si une mutation favorise l'expression de la copie fonctionnelle, elle pourra neutraliser l'effet de la mutation.

Traduction par lulamae