thetransmitter.org Traduction de "Exclusive: The 23 studies the FDA based its expanded leucovorin label on" - 2 octobre 2025
Exclusif : les 23 études sur lesquelles la FDA s'est basée pour élargir l'indication thérapeutique de la leucovorine
Claudia López Lloreda
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Lorsque la Food and Drug Administration (FDA) américaine a annoncé lors d'une conférence de presse à la Maison Blanche la semaine dernière qu'elle allait élargir l'utilisation de la leucovorine en tant que « traitement prometteur pour les symptômes de l'autisme », elle a cité une analyse de 23 publications. The Transmitter a obtenu la liste des 23 études qui, ensemble, examinent le traitement à la leucovorine chez un total de 46 personnes atteintes de carence cérébrale en folate (CFD), une maladie neurologique rare caractérisée par des retards de développement, des traits autistiques et des convulsions.
La leucovorine a attiré l'attention de la FDA lorsque Nicole Kleinstreur, directrice adjointe par intérim chargée de la coordination des programmes, de la planification et des initiatives stratégiques aux National Institutes of Health (NIH) des États-Unis, a rencontré des experts et des personnes autistes afin de dresser une liste d'une douzaine de médicaments que certains médecins prescrivent hors AMM pour traiter les traits autistiques, explique George Tidmarsh, directeur du Center for Drug Evaluation and Research (Centre d'évaluation et de recherche sur les médicaments) de la FDA. « La leucovorine figurait en tête de liste », a déclaré M. Tidmarsh au Transmitter dans une entrevue exclusive.
Lorsque M. Tidmarsh et ses collègues ont épluché la littérature, ils ont identifié 23 études suggérant que le traitement à la leucovorine est bénéfique pour un groupe distinct de personnes : celles atteintes de CFD en raison de variants du gène du récepteur alpha du folate (FOLR1). Le traitement normalise les niveaux de folate dans leur liquide céphalo-rachidien, diminue le nombre de crises et améliore leur capacité à communiquer et à interagir socialement.
La FDA « plaide en faveur de ce médicament pour son utilisation clinique probablement la plus convaincante dans le traitement du déficit en transport cérébral du folate associé au récepteur du folate », explique I. David Goldman, professeur émérite de médecine, d'oncologie et de pharmacologie moléculaire à l'Albert Einstein College of Medicine. L'agence a pris des mesures pour réétiqueter une version de marque de la leucovorine appelée Wellcovorin afin de traiter les traits autistiques chez les personnes atteintes de CFD.
Le réétiquetage de la leucovorine par la FDA est limité à la CFD génétique, précise M. Tidmarsh. « Nous ne proposons pas d'approuver la leucovorine pour les personnes ayant reçu un diagnostic d'autisme », ajoute-t-il.
Quoi qu'il en soit, « cela va créer un engouement autour de l'acquisition de ce médicament », déclare Shafali Jeste, président du département de pédiatrie de l'université de Californie à Los Angeles. Il existe peu de preuves suggérant que la leucovorine serait bénéfique pour les personnes autistes, ont précédemment déclaré Jeste et plusieurs autres chercheurs spécialisés dans l'autisme au Transmitter.
La volonté de traiter l'autisme lui-même avec la leucovorine pourrait provenir d'une hypothèse non encore prouvée selon laquelle certains cas de CFD et d'autisme pourraient être causés par des auto-anticorps dirigés contre les récepteurs du folate, entraînant une carence en folate, explique Joseph Buxbaum, professeur de psychiatrie, de génétique et de sciences génomiques, ainsi que de neurosciences, et directeur du Seaver Autism Center à l'Icahn School of Medicine du Mount Sinai. Certaines de ces recherches sur les auto-anticorps ont été menées par Richard Frye, neurologue pédiatrique et chercheur au Rossignol Medical Center, qui a fait l'objet d'un portrait publié hier par The Transmitter.
Cela a créé « cette zone grise où l'on se dit : "Peut-être y a-t-il d'autres personnes avec des auto-anticorps qui présentent un cas plus léger [de carence en folate]. Et qui pourraient également répondre à un traitement comme la leucovorine », explique Jeste. « Mais cette hypothèse n'a pas été testée ni étudiée. »
Dans un avis publié au Federal Register, la FDA a déclaré que la nouvelle étiquette mentionnera une forme auto-immune de CFD et sa similitude avec l'autisme, mais précisera que davantage de données sont nécessaires. « Nous n'avons pas trouvé de données suffisamment convaincantes pour ce groupe beaucoup plus large de patients », explique M. Tidmarsh. « Nous sommes très prudents : même s'il existe certaines preuves, nous les excluons car nous ne voulons pas que les gens commettent l'erreur de penser qu'il s'agit d'un remède pour tous les cas d'autisme. »
Selon une étude réalisée en 2024, la CFD associée au gène FOLR1 est une maladie génétique extrêmement rare. Le gène FOLR1 code le principal transporteur de folate du plexus choroïde vers le liquide céphalo-rachidien. Les variants de ce gène altèrent donc le transport et diminuent la quantité de folate cérébral, qui est essentielle au développement. Sans un apport suffisant en folate, les personnes atteintes de CFD présentent des retards de développement précoces, en particulier au niveau cognitif et linguistique.
Pour les personnes atteintes de CFD, la leucovorine est le traitement standard depuis 20 ans, explique M. Goldman. Sur les 46 personnes décrites dans les 23 études analysées par la FDA, dont la plupart sont des enfants en bas âge, « 85 % présentent une amélioration des symptômes associés à la CFD. Bon nombre de ces symptômes sont des symptômes autistiques », explique M. Tidmarsh.
À partir de cette analyse, la FDA « a déterminé que les informations disponibles corroborent la conclusion selon laquelle la leucovorine calcique peut aider les personnes souffrant de CFD », en particulier pour traiter les « symptômes de l'autisme » chez cette population, selon le communiqué de presse de la FDA.
La leucovorine est actuellement approuvée pour le traitement de l'anémie, du cancer colorectal et pour contrer les effets d'une chimiothérapie à forte dose. Mais la liste des 23 études de cas montre que ce médicament peut également aider les personnes atteintes de CFD génétique, ce qui illustre bien comment la récente proposition de la FDA visant à trouver des traitements pour les maladies rares pourrait fonctionner, explique M. Tidmarsh. « Nous sommes prêts à accepter des données concrètes pour les maladies extrêmement rares dont le mécanisme est très clair et pour lesquelles il existe des preuves concrètes de l'efficacité d'un médicament. »
Le réétiquetage légitimerait l'utilisation de la leucovorine pour ces patients et pourrait contribuer à sensibiliser les patients atteints de CFD, explique Helen Tager-Flusberg, directrice du Center for Autism Research Excellence de l'université de Boston, ajoutant toutefois qu'elle craint que cela ne soit extrapolé aux personnes autistes.
Certaines études suggèrent que la CFD et les signes cliniques de l'autisme pourraient être causés par des auto-anticorps dirigés contre le récepteur du folate et la carence en folate qui en résulte, une hypothèse fondée sur des données scientifiques peu solides, explique M. Buxbaum. Les travaux ont été mal contrôlés et incohérents, ajoute-t-il. « Cette réinterprétation de la CFD, qui la qualifie d'auto-immune, n'est pas reconnue par les instances médicales. Il s'agit d'une construction artificielle. »
En changeant l'étiquette, la FDA pourrait ouvrir la voie à une utilisation plus large de la leucovorine auprès de populations plus importantes, y compris celles diagnostiquées comme autistes, explique Jeste. « Je pense qu'il est très problématique de prendre des études de petite envergure et mal menées et de généraliser ainsi », ajoute Jestel.
Certaines déclarations indiquent que la leucovorine pourrait être utilisée pour toute personne autiste. « Ce changement autorisera le traitement des enfants avec TSA, avec une utilisation continue si les enfants montrent des progrès sur le plan linguistique, social ou adaptatif », indique un communiqué de presse du 22 septembre du ministère de la Santé et des Services sociaux. « Bien que prometteur, il est important de noter que la leucovorine n'est pas un remède contre les TSA et qu'elle ne peut conduire qu'à des améliorations des déficits liés à la parole chez un sous-groupe d'enfants avec TSA », poursuit le communiqué de presse.
Lors de la conférence de presse du 22 septembre, le responsable de la FDA, Marty Makary, a déclaré : « De plus en plus de preuves suggèrent que certains enfants atteints d'autisme souffrent d'une carence en folate dans le cerveau, un problème qui peut être traité avec la leucovorine. »
Jeste dit qu'elle s'attend à voir une augmentation du nombre de patients et de familles demandant de la leucovorine, ce qui est préoccupant car ce médicament peut avoir des effets secondaires tels que des problèmes gastro-intestinaux, et parce qu'il pourrait créer une pénurie pour les personnes qui en ont besoin pour d'autres affections. « Qu'il soit indiqué ou non sur l'étiquette, il sera utilisé « hors AMM », dit Jeste. « Et cela constituera un fardeau malheureux pour les familles. »