spectrumnews.org Traduction de "Multi-lab study hints at benefits of long-tested autism drug"
Une étude multi-laboratoires laisse entrevoir les avantages d'un médicament de longue date pour l'autisme
Angie Voyles Askham - 8 juin 2023
Selon une nouvelle étude non publiée, l'arbaclofène atténue les comportements atypiques dans plusieurs modèles murins d'une maladie génétique liée à l'autisme.
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L'arbaclofène, qui atténue l'activité neuronale, a été envisagé comme traitement potentiel du syndrome de l'X fragile, et un essai clinique réalisé en 2012 a montré qu'il améliorait les comportements sociaux chez les personnes atteintes de cette condition. Mais ces résultats n'ont pas été confirmés lors d'un essai ultérieur sur des enfants et des adultes atteints du syndrome. Les effets du médicament sur une population plus large de personnes autistes ont été mitigés. Plus récemment, deux petits essais cliniques menés auprès d'enfants et d'adolescents autistes ont révélé une certaine amélioration des comportements répétitifs et des aptitudes motrices, mais pas des aptitudes sociales.
Dans une étude de 2017, le médicament a amélioré la cognition chez deux modèles murins du syndrome de délétion 16p11.2 - une condition liée à l'autisme causée par la perte d'une partie du chromosome 16, et a atténué les problèmes sociaux chez l'un des modèles. Mais la diversité des modèles de souris et des études rend difficile l'interprétation de ces résultats, explique Elizabeth Berry-Kravis, professeure de pédiatrie et de sciences neurologiques au Rush University Medical Center de Chicago (Illinois), qui a travaillé sur les essais concernant le syndrome du chromosome X fragile, mais n'a pas participé à la nouvelle étude.
De plus, les revues ont tendance à ne publier que les résultats positifs, ce qui donne l'impression que "le médicament fonctionne pour tout dans le modèle animal", explique Berry-Kravis, "puis la réalité frappe lorsque vous essayez de l'utiliser chez l'homme".
Les chercheurs de la nouvelle étude ont cherché à combattre ce biais de publication en réunissant un consortium de laboratoires pour tester l'arbaclofène de manière standardisée sur trois modèles de souris 16p11.2 différents, chacun portant une version légèrement différente de la variante génétique. Les résultats, publiés sur bioRxiv en mai, ont montré que le médicament améliorait les problèmes cognitifs et comportementaux des souris.
C'est "très encourageant", déclare Brigitta Gundersen, investigatrice de l'étude et scientifique principale à l'initiative de recherche sur l'autisme de la Fondation Simons. "Là où il y avait un phénotype à améliorer - parmi les phénotypes que nous nous attendions à améliorer - l'arbaclofène l'a amélioré". (Spectrum est financé par la Simons Foundation Autism Research Initiative, mais en est indépendant sur le plan éditorial).
Dans deux des trois modèles de souris, les animaux présentaient des déficiences lors d'un test de capacité à distinguer les objets nouveaux des objets familiers. Le traitement à l'arbaclofène, administré par l'intermédiaire de l'eau de boisson, a permis d'améliorer ce déficit dans les deux modèles.
Chaque équipe a également effectué un autre test comportemental : soit un test de mémoire différent, soit un test de motricité, soit un test de conditionnement à la peur. Les souris 16p11.2 ont obtenu des résultats inhabituels dans le seul test de la fonction motrice : elles étaient capables de rester plus longtemps sur une tige en rotation que les souris de type sauvage, et l'arbaclofène n'a rien changé à cela.
L'une des lignées de souris présentait également un comportement atypique lorsqu'elle était placée dans un champ ouvert, selon l'analyse d'un quatrième laboratoire, qui a utilisé une approche d'apprentissage automatique non supervisée appelée MoSeq pour analyser les mouvements des animaux. L'équipe a constaté que l'arbaclofène normalisait le comportement des souris modèles.
Chez l'homme, la sédation est l'effet secondaire le plus fréquemment rapporté de l'arbaclofène, selon des travaux antérieurs. Mais le médicament n'a pas semblé rendre les souris somnolentes ou paresseuses, d'après leurs mouvements suivis, et il n'a pas affecté de manière significative d'autres comportements mesurés chez les souris modèles ou les souris de type sauvage.
"Là où il y avait un phénotype à améliorer - parmi les phénotypes que nous nous attendions à améliorer - l'arbaclofène l'a amélioré". Brigitta Gundersen
"En résumé, la preuve de concept préclinique est clairement suffisante pour justifier des essais sur l'homme avec l'arbaclofène, compte tenu de son bon profil de sécurité", déclare Mark Bear, professeur de neurosciences au Massachusetts Institute of Technology, qui a participé aux essais sur l'arbaclofène pour le syndrome de l'X fragile, mais pas à la nouvelle étude.
Reste à savoir ce qui se passera lors de ces essais sur l'homme. L'essai clinique de l'arbaclofène chez les personnes présentant une délétion 16p11.2 recrute encore des participants et ne devrait pas se terminer avant mars 2025. (Clinical Research Associates, une filiale de la Simons Foundation, détient les droits de brevet pour développer l'arbaclofène pour les troubles du développement neurologique - y compris l'autisme et le syndrome de l'X fragile - et sponsorise l'essai).
Le fait d'observer un certain niveau de réponse cohérente chez les souris 16p11.2 semble prometteur, selon Gundersen, en particulier face à "toutes ces différences subtiles qui peuvent causer des problèmes de reproductibilité dans les études sur le comportement des souris", telles que la variabilité entre les laboratoires et les lignées de souris.
Le fait d'observer un certain niveau de réponse cohérente chez les souris 16p11.2 semble prometteur, explique Gundersen, en particulier face à "toutes ces différences subtiles qui peuvent poser des problèmes de reproductibilité dans les études sur le comportement des souris", telles que la variabilité entre les laboratoires et les lignées de souris.
Berry-Kravis reconnaît que l'approche de la nouvelle étude est un "bon pas dans la bonne direction". Les résultats pourraient aider les chercheurs à comprendre "ce que le médicament fait et ne fait pas", dit-elle, et pourraient aider à sélectionner les critères d'évaluation des essais cliniques les plus pertinents, par exemple.
Mais, comme elle le souligne, "cela ne résout pas le problème des souris, qui sont des souris, et des gens, qui sont des gens".