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Un article préliminaire remet en question la validité des études post-mortem sur le cerveau
Katie Moisse - 5 juin 2023
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Les profils d'expression génétique dans le cortex préfrontal humain varient selon que le donneur de tissu était vivant ou décédé, d'après une nouvelle publication.
L'ampleur du changement pour chaque gène est modeste, mais les effets sont généralisés, impliquant environ 80 % des gènes.
Selon les chercheurs, ces résultats suggèrent que les cerveaux post mortem sont une mauvaise alternative aux cerveaux vivants dans les études sur les conditions neurologiques, y compris l'autisme, bien que plusieurs scientifiques ne soient pas d'accord.
"Les implications sont réelles", déclare Alexander Charney, neurochirurgien et professeur associé de psychiatrie, de génétique et de sciences génomiques à l'école de médecine Icahn de Mount Sinai à New York. "Les gens vont devoir décider de l'impact de ces résultats sur leur travail."
M. Charney explique que ses collègues et lui étaient sur le point de lancer un essai clinique pour un médicament contre la maladie d'Alzheimer, dont la cible a été identifiée lors d'une analyse de cerveaux post mortem. "À la suite de ces découvertes, nous avons mis un frein à ce projet", explique-t-il.
Mais d'autres chercheurs affirment qu'il n'y a rien de surprenant dans la variation de l'expression génétique entre les cerveaux vivants et post-mortem, et que cette divergence n'a aucune incidence sur l'utilité des études post-mortem sur le cerveau : ce qui compte, c'est la différence entre les cerveaux malades et non malades.
"Je pense que les conclusions qu'ils ont tirées des différences observées sont très prématurées et que leur affirmation selon laquelle le cerveau post mortem ne reflète pas la pathologie au niveau moléculaire n'est pas fondée", déclare Daniel Weinberger, professeur de psychiatrie, de neurologie, de neurosciences et de médecine génétique à la faculté de médecine de l'université Johns Hopkins et directeur de l'Institut Lieber pour le développement du cerveau à Baltimore, dans l'État du Maryland.
"L'article présente des données intéressantes, mais il ne pose pas de questions intéressantes et n'examine pas soigneusement ce que les données montrent", déclare Bernie Devlin, professeur de psychiatrie à la faculté de médecine de l'université de Pittsburgh (Pennsylvanie), qui n'a pas participé à ces travaux. "Les conclusions tirées des données sont tout simplement erronées."
Charney et ses collègues ont commencé leurs recherches il y a dix ans pour vérifier l'hypothèse selon laquelle les études du tissu cérébral post mortem peuvent révéler les mécanismes des maladies neurologiques, étant donné que les ARN se dégradent rapidement après la mort. C'est pourquoi les banques de cerveaux documentent l'intervalle post mortem - le temps écoulé entre le décès et la conservation du tissu cérébral - et s'efforcent d'obtenir l'intervalle le plus court possible.
L'équipe a séquencé l'ARN de morceaux de tissu du cortex préfrontal provenant de 246 donneurs décédés et de 289 donneurs vivants, en faisant correspondre autant que possible les deux groupes en fonction de l'âge, du sexe et du diagnostic neurologique. Les tissus post mortem congelés provenaient de trois banques de cerveaux aux États-Unis, et les intervalles post mortem variaient de 20 minutes à 38 heures.
Les tissus provenant de donneurs vivants ont été prélevés au cours d'une intervention chirurgicale visant à insérer des électrodes pour la stimulation cérébrale profonde, une procédure optionnelle pour des affections telles que la maladie de Parkinson et les troubles obsessionnels compulsifs. L'intervention consiste généralement à cautériser une petite quantité de tissu pour faire de la place à l'implant. Les chercheurs ont modifié la procédure pour effectuer une biopsie et congeler immédiatement le tissu, sans risque pour le patient.
L'équipe a constaté que les deux groupes présentaient des différences statistiquement significatives dans l'expression génétique de 17 186 gènes. L'ampleur des différences est comparable à celle observée dans les études comparant l'expression des gènes dans les tissus post-mortem de personnes atteintes ou non de troubles neurologiques, explique Charney.
"L'effet n'est pas énorme, mais presque tous les gènes sont affectés", précise-t-il. "La co-expression globale des gènes est en quelque sorte reconnectée."
La plupart des tissus étudiés provenaient de personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Mais les gènes exprimés différemment que l'étude a mis au jour se recoupent avec ceux dont on avait déjà constaté l'altération dans les tissus post mortem de personnes autistes, atteintes de la maladie d'Alzheimer ou d'autres affections neurologiques. L'équipe a publié ses conclusions sur le serveur de préimpression medRxiv en avril.
"Dans l'état post-mortem, lorsque vous comparez les cas et les témoins, vous constatez une certaine interaction entre le processus de la maladie et le processus de la mort", explique Charney. "Nos cerveaux sont beaucoup plus semblables les uns aux autres qu'ils ne le sont à un cerveau mort. La différence entre cerveau vivant et cerveau mort éclipse en quelque sorte toute différence liée à la pathologie".
Outre les réactions largement critiques aux conclusions de la prépublication, certains experts ont également contesté les données proprement dites. Selon M. Weinberger, les chercheurs n'ont pas correctement contrôlé la dégradation de l'ARN dans les deux types de tissus, et l'intégrité de l'ARN dans les tissus provenant de donneurs vivants était en moyenne inférieure à celle des tissus post-mortem - un résultat qu'il qualifie de "surprenant".
Les échantillons de tissus vivants présentaient également une proportion plus faible de neurones que les échantillons post-mortem.
"Dans cette étude, les chercheurs traitent les échantillons vivants comme s'il s'agissait de l'étalon-or, mais cet or est très terni", explique M. Weinberger.
Tous les systèmes modèles ont leurs avantages et leurs inconvénients : Les organoïdes cérébraux sont bloqués à l'état fœtal ; les souris ne sont pas des êtres humains ; et les cerveaux post-mortem ne sont pas des cerveaux vivants. Même les tissus vivants présentent l'inconvénient de refléter la conséquence de la maladie plutôt que sa cause, explique Stephan Sanders, professeur de neurogénétique à l'université d'Oxford (Royaume-Uni), qui n'a pas participé à l'étude. "Je pense que cet article donne trop d'importance au problème et ne propose pas de solution."
L'article propose néanmoins une solution : utiliser des biopsies de cerveaux vivants au lieu de tissus post mortem. Mais les réactions à cette idée ont été particulièrement vives.
"L'idée que l'on va remplacer les études post mortem parce que l'on peut faire une biopsie d'un centimètre de cortex préfrontal dans un cerveau vivant me semble un peu exagérée", déclare Weinberger.
"Ce n'est pas parce qu'on peut le faire dans la maladie de Parkinson que c'est possible dans l'autisme, la schizophrénie et la maladie d'Alzheimer. Personne n'y consentira", déclare Sanders. "Alors pourquoi dire que nous ne devrions plus faire d'études post-mortem ? Il serait beaucoup plus utile de dire : 'Nous devons adopter tous les modèles' : Nous devons prendre en compte tous les modèles, et les tissus cérébraux vivants pourraient nous aider à les interpréter".
Selon M. Sanders, les chercheurs devraient utiliser les nouvelles données pour contrôler les changements dans l'expression des gènes associés au processus de mort. C'est possible en théorie, selon Charney, mais des travaux supplémentaires sont nécessaires. "Beaucoup d'autres groupes doivent se poser la même question sur ce que l'on peut ou ne peut pas faire avec les tissus post-mortem."
M. Charney explique que son équipe et lui-même ont procédé au séquençage de l'ARN d'une seule cellule à partir de donneurs de cerveau vivants et décédés et qu'ils ont constaté le même schéma d'expression génique différentielle entre les neurones et les cellules non neuronales, telles que les astrocytes, la microglie et les oligodendrocytes. Ce schéma persiste également dans une comparaison de l'expression des protéines entre les deux types de tissus, explique Charney.