spectrumnews.org Traduction de "Autism model mice develop typical social and motor behaviors after drug treatment"
Des souris modèles d'autisme développent des comportements sociaux et moteurs typiques après un traitement médicamenteux
par Laura Dattaro / 9 mars 2022
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Selon une nouvelle étude, la suppression brève d'une voie de signalisation hyperactive chez des souris juvéniles porteuses d'une mutation liée à l'autisme les empêche de développer ultérieurement certains traits semblables à l'autisme. Selon les chercheurs, ces résultats permettent d'affiner le moment exact de cette "période critique" pour l'intervention et ont des implications pour les thérapies chez l'homme.
Les souris ne possèdent pas de copie du gène TSC1 dans leurs cellules de Purkinje, un type de neurone situé dans le cervelet, une région du cerveau impliquée dans le mouvement, la cognition et les aptitudes sociales. Les mutations de ce gène suractivent une voie de signalisation appelée mTOR et provoquent la sclérose tubéreuse de Bourneville, une maladie souvent accompagnée d'autisme.
Les souris TSC1 présentent des traits similaires à l'autisme, tels que des comportements répétitifs et des changements dans l'intérêt social, ont rapporté les chercheurs en 2012. Les traiter avec la rapamycine, un inhibiteur de mTOR, à partir de l'âge de 6 semaines - mais pas à 10 semaines - prévient ou inverse ces traits, a constaté l'équipe dans une étude de 2018, faisant allusion à une "période sensible" pendant laquelle le cerveau peut répondre aux interventions.
Dans les nouveaux travaux, les souris ont à nouveau commencé un traitement à la rapamycine à l'âge de 7 jours ; quatre semaines après l'arrêt du traitement, elles avaient des comportements sociaux et moteurs typiques, ce qui suggère qu'elles n'étaient plus sensibles à certains des effets de la mutation.
"Nous supprimons le médicament, ce qui permet à l'anomalie du gène de se manifester, mais ce n'est pas suffisant" pour que les animaux développent des traits de caractère semblables à ceux de l'autisme, explique le chercheur principal, Peter Tsai, professeur adjoint de neurologie à l'université du Texas Southwestern à Dallas. "Cela suggère que le gène n'a plus un rôle critique pour ces fonctionnalités".
La rapamycine, qui est déjà autorisée comme immunosuppresseur pour les transplantés, fait l'objet d'essais cliniques chez les nourrissons présentant une sclérose tubéreuse. Mais son immunosuppression, ainsi que d'autres effets secondaires, font qu'elle n'est pas idéale pour une utilisation à long terme chez les enfants, explique Tsai.
Les nouveaux travaux laissent entrevoir une période au-delà de laquelle les souris TSC1 n'ont plus besoin de rapamycine - ce qui suggère que les personnes atteintes de sclérose tubéreuse pourraient bénéficier de la prise du médicament pendant une courte période seulement, ajoute-t-il.
Les chercheurs ont injecté de la rapamycine aux souris TSC1 trois fois par semaine pendant les périodes de traitement de quatre ou huit semaines. Les souris ont passé une batterie de tests comportementaux quatre semaines après l'arrêt du traitement - un délai largement suffisant pour que le médicament cesse de supprimer mTOR, explique Tsai.
Les souris TSC1 non traitées ont accordé peu d'attention à une souris inconnue, ce qui suggère un intérêt social moindre. Mais quatre semaines après la fin du traitement, les souris TSC1 traitées avaient un comportement social similaire à celui des souris sauvages, qu'elles aient reçu le médicament pendant quatre ou huit semaines. Le traitement pendant les deux périodes a également empêché l'apparition de difficultés motrices.
Cependant, le médicament n'a pas amélioré les problèmes de toilettage répétitif ou d'apprentissage des animaux, ce qui suggère que des circuits cérébraux différents sont en jeu dans ces comportements par rapport aux comportements sociaux et moteurs, explique Tsai.
Les souris porteuses de la mutation ont également des cellules de Purkinje moins nombreuses et moins actives. Mais le nombre et le niveau d'activité de ces cellules se sont rétablis quatre semaines après la fin d'un traitement de quatre ou huit semaines.
Les résultats ont été publiés dans le Journal of Neuroscience le 21 février.
Bien que l'on ne sache pas exactement quel rôle joue le cervelet dans les traits de caractère des animaux, les résultats suggèrent que cette région interagit avec de nombreuses autres pour affecter le comportement, explique Matthew Mosconi, directeur du Kansas Center for Autism Research and Training, qui n'a pas participé aux travaux.
"Le simple fait de cibler cette partie du cerveau peut avoir un impact sur de multiples comportements au cours d'une période importante du développement", ajoute-t-il.
Les résultats font écho aux conclusions selon lesquelles la perturbation de l'activité du cervelet chez les souris juvéniles, mais pas chez les souris adultes, peut entraîner des comportements sociaux semblables à ceux de l'autisme, explique Samuel Wang, professeur de biologie moléculaire à l'université de Princeton, qui a dirigé ces travaux mais n'a pas participé à la nouvelle étude.
"Le concept d'une période critique pour le développement du comportement social est intéressant", a écrit Wang dans un courriel adressé à Spectrum. "Je suis heureux de voir le rapport du laboratoire de Tsai une confirmation de nos résultats".
L'étude de 2018 de Tsai a montré que le traitement peut être efficace à un âge plus avancé, mais le nouveau travail suggère que si le traitement commence suffisamment tôt, il n'est peut-être pas nécessaire de le donner à long terme, dit Mosconi. Les deux résultats sont importants étant donné la réalité que certaines personnes atteintes de sclérose tubéreuse - et celles présentant d'autres formes d'autisme - ne sont diagnostiquées que plus tard dans l'enfance ou à l'âge adulte.
"C'est vraiment cool et important, et cela a un impact", déclare Mosconi. "S'il existe une fenêtre potentielle pendant laquelle ces thérapeutiques pourraient résoudre certains des problèmes de développement neurologique, puis ne plus être nécessaires au-delà de cette certaine fenêtre temporelle, cela pourrait vraiment aider."
Le Dr Tsai espère ensuite étudier les différences entre les circuits impliqués dans les comportements sociaux et répétitifs, ainsi que les mécanismes qui sous-tendent la fermeture des périodes critiques de développement de ces circuits.
Citer cet article : https://doi.org/10.53053/WISV3175