thetransmitter.org Traduction de "Genetic background steers PTEN syndrome traits" - 19 juin 2025 - Holly Barker
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Une faible diversité génétique dans le génome d'une personne prédispose les individus présentant des variants PTEN à des troubles neurodéveloppementaux, selon une nouvelle étude. Ces résultats pourraient expliquer pourquoi les personnes porteuses du même variant PTEN présentent souvent des résultats cliniques différents.
Chez les personnes atteintes de troubles neurodéveloppementaux et présentant des variants PTEN, l'augmentation de l'homozygotie (qui se produit lorsqu'une personne est porteuse du même variant dans les deux copies d'un gène) est particulièrement prononcée parmi les gènes impliqués dans la neuroinflammation, la synaptogenèse et le guidage axonal, selon l'étude.
Ces voies, qui ont déjà été associées à l'autisme, suggèrent que « ce que nous observons est significatif », explique Adriel Kim, chercheur en génétique et génomique au Nationwide Children's Hospital, qui a mené ces travaux en tant qu'étudiant diplômé à l'université Case Western Reserve sous la supervision de feu Charis Eng.
Les modifications du gène PTEN, un suppresseur de tumeur, peuvent provoquer une affection appelée syndrome de hamartome PTEN, qui est liée à plusieurs types de cancer. Mais toutes les personnes atteintes de ce syndrome ne développent pas nécessairement des tumeurs malignes. Jusqu'à la moitié d'entre elles sont diagnostiquées autistes, souvent associées à un dérèglement immunitaire.
Cette diversité des résultats est indépendante du type de variante PTEN : les membres d'une même famille qui partagent la même variante ne présentent pas toujours le même phénotype.
Au contraire, la variabilité clinique du syndrome pourrait provenir de variants d'autres gènes que le PTEN, selon les premières indications. Selon des recherches antérieures menées par le laboratoire d'Eng, la dérégulation immunitaire chez les personnes présentant des variants du gène PTEN est liée à des différences dans les gènes des antigènes leucocytaires humains (HLA). D'autres groupes ont montré qu'une plus grande diversité des gènes HLA correspond à de meilleures réponses au traitement du cancer.
Cependant, les nouvelles découvertes suggèrent que l'hétérozygotie génotypique pourrait expliquer plus largement les phénotypes divergents.
Plus précisément, selon l'analyse génotypique de 376 personnes réalisée dans le cadre de la nouvelle étude, les personnes atteintes du syndrome PTEN qui présentent également un trouble neurodéveloppemental montrent une plus grande homozygotie des variants communs que celles qui ne présentent pas de trouble neurodéveloppemental. Des analyses plus approfondies ont montré que ces variants ont tendance à être impliqués dans les voies neuroinflammatoires.
En outre, les personnes présentant des variants PTEN et également atteintes d'un cancer étaient plus susceptibles que les autres participants de présenter une homozygotie parmi les variants ultra-rares des gènes qui modulent la mort cellulaire.
Il est à noter que 14 personnes atteintes de troubles neurodéveloppementaux avaient également un cancer. Mais l'âge moyen de ce groupe, compris entre 4 et 18 ans, contrairement aux participants sans troubles neurodéveloppementaux, âgés de 16 à 60 ans, signifie que « nous ne pouvons pas exclure le développement d'un cancer plus tard dans la vie », explique Jason Lerch, professeur de neurosciences à l'université d'Oxford, qui n'a pas participé à l'étude.
Les 57 personnes autistes participant à l'étude présentent une plus grande homozygotie parmi les gènes impliqués dans la différenciation et la régulation de la structure de la chromatine que les 60 participants atteints d'autres troubles neurodéveloppementaux, tels que le retard de développement.
Ces résultats rappellent que le contexte génétique peut fausser la présentation d'un variant, explique Alicia Lane, doctorante dans le laboratoire de Victor Faundez à l'université Emory, qui n'a pas participé à ces travaux.
« En biologie fondamentale, nous essayons de réduire la variabilité : nous disposons de lignées cellulaires clonales où chaque cellule, en théorie, possède le même ADN. [Mais chez les humains, les effets d'une variante] peuvent varier considérablement en fonction du patrimoine génétique de chaque patient », explique Mme Lane.
Une analyse plus approfondie a permis d'identifier 12 gènes modificateurs susceptibles de prédisposer les personnes à tout trouble neurodéveloppemental lié au PTEN et 11 modificateurs spécifiquement liés à l'autisme. Trois des gènes modificateurs de l'autisme, CX3CR1, BST1 et DLG1, sont connus pour avoir des liens étroits avec l'autisme.
Ces résultats viennent étayer l'« hypothèse des coups multiples » de l'autisme, qui postule que des variations dans d'autres parties du génome sont à l'origine de l'autisme chez les personnes présentant des variants connus, explique Tychele Turner, professeure adjointe de génétique à l'université de Washington, qui n'a pas participé à l'étude.
À partir des données recueillies lors du génotypage des participants, Kim et ses collègues ont créé un modèle informatique qui utilise l'homozygotie présente dans le génome d'une personne pour prédire si cette personne est atteinte d'autisme ou d'un cancer avec une précision de 76 %, selon l'étude.
Les résultats ont été publiés le 20 mai dans NPJ Genomic Medicine.
L'analyse de la diversité des variants courants pourrait combler une lacune cruciale dans la recherche génétique, explique Mme Turner. « Nous sommes très doués pour trouver des variants uniques ayant des effets importants et des combinaisons de variants ayant chacun des effets très faibles. Mais tout ce qui se trouve entre les deux est extrêmement difficile. Cette [approche] est, selon moi, la prochaine étape. »
La même méthodologie pourrait être utilisée pour étudier les différences génétiques entre les sous-groupes d'autistes, explique Bryan Luikart, professeur de neurobiologie à l'université d'Alabama à Birmingham, qui n'a pas participé à ces travaux. Identifier les variants homozygotes chez les personnes autistes avec ou sans problèmes sociaux, par exemple, pourrait permettre de comprendre « ce qu'est l'autisme, ce qui est pour moi la question la plus importante ».
Traduit avec DeepL.com (version gratuite)