Autisme : Les gènes moteurs pourraient différer selon le sexe

L’autisme pourrait résulter d’un ensemble de mutations génétiques différent – et plus vaste – chez les femmes que chez les hommes, selon une nouvelle étude.Celle-ci s'est intéressée aux mutations de novo (non héréditaires).

De Lauren Schenkman / 9 Janvier 2020

Traduction par Sarah de "Autism’s genetic drivers may differ by sex"

 © Illustration by Franziska Barczyk © Illustration by Franziska Barczyk

 

L’autisme pourrait résulter d’un ensemble de mutations génétiques différent – et plus vaste – chez les femmes que chez les hommes, selon une nouvelle étude. (1)

Ces résultats viennent conforter un ensemble de preuves de plus en plus fournies, qui indiquent que l’attaque génétique devra être plus forte chez les femmes que chez les hommes, pour donner lieu à des troubles capables d’affecter le développement du cerveau, dont l’autisme.

L’autisme touche environ quatre hommes pour chaque femme, selon une analyse complète de 2017. L’origine de ce biais du sexe est une « question en suspens dans ce domaine », reconnaît Tychele Turner, professeure assistante de génétique à l’Université de Washington, à St Louis, dans le Missouri, qui a dirigé cette nouvelle étude.

Auparavant, les chercheurs devaient regrouper les hommes et les femmes afin de constituer les tailles d’échantillons nécessaires pour identifier les gènes qui peuvent contribuer à un trouble. Mais aujourd’hui, ils ont accès à des dizaines de milliers d’échantillons génétiques – suffisamment pour mener des recherches sur chaque sexe de manière isolée, explique Tychele Turner.

Nous nous sommes demandé : maintenant que toutes ces données existent, pourrions-nous revenir en arrière et commencer à nous poser des questions sur les différences chez les hommes et les femmes ? » rappelle-t-elle.

L’équipe de Tychele Turner a relié 22 gènes à des troubles du développement cérébral sur un échantillon de femmes, contre 18 gènes chez deux fois plus d’hommes.

Ces résultats appuient l’idée que les femmes peuvent soutenir une attaque génétique plus forte que les hommes sans que cela donne lieu à l’autisme, phénomène qu’on appelle « l’effet protecteur féminin », explique Donna Werling, professeure assistante de génétique à l’Université du Wisconsin-Madison, qui ne participait pas à l’étude. Mais les mécanismes qui seraient susceptibles de protéger les femmes restent un mystère.

Faire porter les recherches sur la manière dont les gènes de l’autisme diffèrent en fonction du sexe va s’avérer essentiel pour comprendre les mécanismes « aussi bien pour la protection des femmes que pour le risque ou la vulnérabilité des hommes », argumente Donna Werling.

Division du genre

L'équipe de Tychele Turner a utilisé les données génétiques appartenant à denovo-db, une banque de données qui contient les informations sur des personnes qui ont des troubles du développement cérébral et sont porteuses de variations de novo – celles qui ne sont pas hérités des parents. Ces troubles sont associés à des gènes qui ont une charge élevée de mutations de novo. (2)

Les chercheurs ont passé au peigne fin les génomes de 2 133 femmes et filles, et 4 641 hommes et garçons, à la recherche de gènes avec plus de mutations de novo qu’on ne pourrait s’y attendre par simple hasard. Ils ont découvert 17 de ces gènes exclusivement chez les personnes de sexe féminin, 18 exclusivement chez les personnes de sexe masculin, et 19 présents chez les deux sexes.

Ils ont recherché ces 54 mutations au sein de 18 778 génomes – comprenant 8 399 génomes de filles et de femmes – prélevés dans une base de données appelée GeneDx. Cette analyse a réduit le nombre de gènes liés à ces troubles à 7 pour le sexe féminin, 3 pour le sexe masculin, et 15 pour les deux groupes.

Ces 15 gènes qui affectent les deux sexes tendent à s’exprimer dans les neurones, alors que les 10 qui affectent de préférence un sexe sont exprimés à travers des types de cellules particuliers dans le cortex cérébral. Tychele Turner se garde d’émettre des suppositions sur cette différence, se contentant de dire que « c’est intéressant ».

Sur ces 25 gènes au total, 22 sont impliqués dans un grand nombre de voies identiques – par exemple, ceux qui commandent la manière dont l’ADN sera transcrit en ARN – ce qui fait penser qu’ils régulent d’autres gènes. L’étude a été publiée en novembre dans la revue American Journal of Human Genetics.

Cinq des sept gènes repérés chez les femmes sont sur le chromosome X ; tous les cinq avaient été identifiés auparavant chez des personnes atteintes de troubles du développement cérébral. Cette nouvelle étude consolide ces observations cliniques, comme le fait remarquer Tychele Turner.

« Je pense qu’à cette étape on peut affirmer qu’il s’agit de gènes qui sont vraiment solidement impliqués dans les troubles neurodéveloppementaux », conclut-elle.

On considère que l’un de ces cinq gènes du chromosome X, le DDX3X, explique la déficience intellectuelle chez au moins 1% de toutes les femmes et filles qui ont cette condition. (3)

Le facteur X

Il n’est pas surprenant que les mutations qui apparaissent sur le chromosome X affectent de préférence les femmes, précise Tychele Turner ; les femmes sont porteuses de deux copies du chromosome X, alors que les hommes ne sont porteurs que d’une copie. Mais la recherche sur l’autisme se focalise rarement sur les chromosomes sexuels ; en raison des biais de sexe dans cette condition, la plupart des recherches ont majoritairement été effectuées chez les hommes.

L’étude « apporte une motivation pour ce champ disciplinaire à étudier de plus près les gènes du chromosome X », déclare Donna Werling.

D’autres experts ont salué cette étude, pour ce qu’elle commence à mettre de côté les biais de sexe. « En combinant d’une part de très larges ressources en données et en rusant un peu, ils ont réussi à rassembler suffisamment de pouvoir pour commencer à élucider ces choses, et c’est une perspective enthousiasmante », commente Jakob Grove, professeur associé de biomédecine à l’Université d’Aarhus au Danemark, qui n’a pas participé à l’étude.

Malgré tout, les bases de données utilisées par les chercheurs comprennent des personnes qui n’ont que des mutations de novo. Pour déterminer le poids des mutations dans ce groupe, l’équipe a été obligée d’estimer combien d’hommes et de femmes, dans les études dans lesquelles ont puisé ces bases de données, avaient des troubles neurodéveloppementaux qui ne résultaient pas de mutations de novo. Idéalement, selon les propos de Jakob Grove, cette estimation aurait dû être tirée des données d’origine.

Les auteurs ont été très prudents », tempère-t-il. « Mais il serait bon que cela soit fait… là où les chercheurs ont accès aux données brutes. »

Les chercheurs ont également utilisé un modèle mathématique pour estimer le taux de base des mutations de novo dans la population générale aussi, détaille Donna Werling, ce qui a permis aux chercheurs de signaler des gènes avec un nombre anormalement élevé de mutations chez les personnes atteintes de troubles du développement cérébral. Encore une fois, il serait préférable d’obtenir ces taux par de véritables données sur les mutations de novo chez les sujets contrôles neurotypiques, conclut-elle.

Par ailleurs, on pense que les mutations de novo constituent seulement 10% des cas d’autisme. Tychele Turner annonce que l’équipe projette de rechercher si la disparité entre les sexes, qu’ils ont mise à jour dans les mutations de novo, existe également pour les variantes génétiques héréditaires.

Références :

  1. Turner T.N. et al. Am. J. Hum. Genet. 105, 1274-1285 (2019) PubMed
  2. Acuna-Hidalgo R. et al. Genome Biol. 17, 241 (2016) PubMed
  3. Snijders B.L. et al. Am. J. Hum. Genet. 97, 343-352 (2015) PubMed

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