À la recherche de la biologie derrière le biais sexuel de l'autisme

spectrumnews.org Traduction de "Searching for the biology behind autism’s sex bias" par Grace Huckins / 11 février 2022

L'autisme s'accompagne d'un stéréotype : timide, maladroit, obsédé par la technologie, résolument masculin. C'est une image qui gomme les nombreuses filles et femmes qui sont autistes, mais elle reflète aussi la réalité : les garçons sont beaucoup plus nombreux que les filles à être diagnostiqués. Selon plusieurs études, le rapport entre les sexes est d'environ 3 pour 1 ; parmi les troubles psychiatriques, seuls les troubles de l'alimentation présentent une distribution plus asymétrique.

Bien que les chercheurs puissent débattre de la question de savoir si les critères de diagnostic de l'autisme caractérisent avec précision les filles autistes, ils s'accordent à dire que l'autisme affecte différemment les garçons et les filles. Et ce clivage flagrant reste largement inexpliqué.

Un élément important est apparu au cours des dix dernières années environ : les études ont montré à plusieurs reprises que les filles et les femmes autistes sont porteuses de plus de variantes rares, non héritées - ou de novo - dans les gènes liés à l'autisme que les garçons et les hommes autistes ; il en va de même pour les variantes communes liées à la condition, selon une étude en attente d'examen par les pairs. Selon les scientifiques, les femmes sont "protégées" des effets combinés des gènes liés à l'autisme, de sorte qu'il faut un plus grand nombre d'événements génétiques aléatoires pour qu'elles présentent des traits autistiques.

Mais aussi fiable que soit cette observation de "l'effet protecteur féminin", elle laisse subsister une question majeure : pourquoi les femmes seraient-elles protégées en premier lieu ? De nombreux chercheurs dans le domaine de l'autisme pensent que la réponse se trouve dans les différences biologiques de base entre les hommes et les femmes, à savoir leur composition chromosomique et leurs niveaux d'hormones. En comparant les gènes et les modèles d'expression génétique des hommes et des femmes, autistes ou non, certains scientifiques s'efforcent de découvrir les mécanismes à l'origine d'un tel effet.

"Étant donné la constance du biais sexuel et de la prévalence de l'autisme, si nous parvenions à comprendre les mécanismes responsables de cette prédominance masculine des diagnostics d'autisme, nous comprendrions quelque chose de vraiment fondamental sur la biologie de l'autisme elle-même", déclare Donna Werling, professeure adjointe de génétique à l'université du Wisconsin-Madison.

Même si les scientifiques réussissent, il pourrait être impossible de démêler complètement les racines biologiques et sociales du biais sexuel de l'autisme, prévient Werling et d'autres. Le diagnostic - en définitive un phénomène social - dépend non seulement de la biologie du sexe et de l'autisme, mais aussi des facteurs environnementaux riches et désordonnés qui conduisent à l'expression du sexe et de l'autisme dans un monde social. En outre, les études biologiques sur le rapport entre les sexes dans l'autisme ne prennent généralement pas en compte les personnes transgenres ou intersexuées, bien que la communauté des autistes soit extrêmement diversifiée sur le plan du genre. (Pour cette raison, les mots "hommes" et "femmes" sont utilisés dans cet article pour désigner exclusivement les hommes cis et les femmes cis).

"C'est un problème très contrariant, et c'est un type de problème hautement dimensionnel, et il est difficile de savoir où nous allons prendre prise", déclare John Constantino, professeur de psychiatrie et de pédiatrie à l'Université Washington à St. Louis, Missouri. "Mais c'est très important".

À première vue, l'explication la plus simple de l'effet protecteur des femmes semble être la composition chromosomique. En effet, les chromosomes sont à l'origine de toutes les autres différences entre les sexes, y compris celles qui concernent les hormones, les organes génitaux, la pilosité et même le taux d'hémoglobine. Et avec deux copies du chromosome X, les femmes peuvent compenser si elles sont porteuses d'une copie cassée d'un gène, alors que les hommes, avec un seul X, ne le peuvent pas ; le minuscule chromosome Y ne leur fournit aucune sauvegarde.

Cette différence explique le biais sexuel dans le syndrome de l'X fragile, une maladie rare liée à l'autisme qui est à la fois plus fréquente et plus grave chez les hommes et qui est causée par des mutations du gène FMR1, situé sur le chromosome X. Ces mutations rendent le chromosome X plus sensible à la maladie. Ces mutations donnent au chromosome X un aspect "fragile" au microscope, d'où le nom de cette maladie. Le syndrome de Rett, qui coïncide souvent avec l'autisme, résulte également de mutations dans un gène du chromosome X, MECP2. Comme il faut au moins une copie fonctionnelle de MECP2 pour survivre, le syndrome de Rett se manifeste presque exclusivement chez les filles.

On pense que la plupart des cas d'autisme résultent d'une accumulation de malformations génétiques dans plusieurs gènes. Mais même dans ces cas, le chromosome X pourrait avoir le mérite de protéger les femmes de tous les effets des mutations : par exemple, si un gène particulier du chromosome X rendait l'autisme moins probable et que les femmes en avaient deux copies alors que les hommes n'en avaient qu'une, il pourrait falloir davantage de mutations pour que l'autisme se manifeste chez les femmes - ce qui est précisément ce que les scientifiques observent.

Constantino et ses collègues ont cherché un tel gène du chromosome X dans une étude de 2015, mais sont revenus bredouilles. Depuis lors, les chromosomes sexuels ont reçu trop peu d'attention, déclare Tychele Turner, professeur adjoint de génétique à l'université Washington de Saint-Louis, dans le Missouri.

"Les gens diront qu'ils ne contribuent pas", dit Turner. "Mais ils le font." 

En 2019, Turner et ses collègues ont découvert sept gènes ayant un lien statistiquement significatif avec l'autisme et d'autres troubles du développement neurologique uniquement chez les filles et les femmes ; cinq sont situés sur le chromosome X.

Ces gènes ne sont pas nécessairement les médiateurs de l'effet protecteur féminin. Par exemple, les mutations dans DDX3X, un gène qui régule l'ARN et qui a montré l'effet de sexe le plus extrême dans l'étude, sont, comme celles dans MECP2, considérées comme fatidiques pour les embryons mâles.

Mais, dit-elle, ces gènes contribuent à démontrer que le chromosome X joue un rôle important dans le rapport de masculinité de l'autisme.

"Si vous regardez ces gènes et ce qu'ils font, ils régulent souvent d'autres gènes", dit Turner. Une seule mutation sur le chromosome X pourrait donc avoir des effets suffisamment larges pour contribuer de manière significative à une condition complexe comme l'autisme.

Ce qui se trouve en aval des gènes du chromosome X - les modèles d'expression génétique - pourrait également contribuer à expliquer l'effet protecteur des femmes.

"On peut imaginer un scénario dans lequel un gène est plus abondant dans un sexe que dans l'autre", explique Jessica Tollkuhn, professeure adjointe au Cold Spring Harbor Laboratory de New York. "Et si vous avez une mutation dans ce gène, peut-être que vous allez bien, parce que vous avez plus de ce transcrit au départ". Si, par exemple, les femmes produisent naturellement des niveaux plus élevés de certaines protéines liées à l'autisme que les hommes, elles peuvent ne pas subir d'effets indésirables si le gène qui code pour cette protéine subit une mutation qui le rend moins efficace.

Werling a cherché des signes de ce modèle en comparant l'expression des gènes liés à l'autisme dans le tissu cortical - la surface ridée du cerveau - d'hommes et de femmes autistes. Elle n'a pas trouvé de différences dans les gènes liés à l'autisme eux-mêmes, mais certains d'entre eux régulent d'autres gènes. Et parmi ces autres gènes, ceux qui étaient régulés à la hausse dans le cerveau des hommes par rapport à celui des femmes l'étaient également dans le cerveau des autistes par rapport à celui des non-autistes, a-t-elle constaté. Les cerveaux des hommes étaient comme une rivière gonflée par la fonte des neiges : son niveau d'eau élevé ne provoque pas davantage de précipitations, mais il signifie que même une pluie modeste est plus susceptible de provoquer une inondation.

Les différences sont minimes. "Les différences entre les sexes dans l'expression des gènes que nous observons ont tendance à être vraiment subtiles, des changements de faible ampleur qui indiquent des changements légers mais cohérents dans la façon dont certains processus fonctionnent dans le cerveau masculin et féminin", explique Werling.

Aussi infimes soient-elles, ces différences peuvent contribuer au sex-ratio de l'autisme, affirme Stephan Sanders, professeur de psychiatrie à l'université de Californie à San Francisco, qui n'a pas participé à l'étude de Werling. "Il est concevable qu'un petit changement dans l'ARN - comme un changement de 3 % entre les sexes - puisse suffire à modifier la distribution, entraînant un biais sexuel spectaculaire", dit-il.

Si c'est le cas, ces petites différences transcriptionnelles pourraient également donner une idée de la manière dont ce biais marqué se manifeste. Un grand nombre des gènes régulés à la hausse chez les hommes et les personnes autistes sont associés aux astrocytes et à la microglie, deux types de cellules gliales qui contribuent au soutien des neurones. Les microglies, en particulier, fonctionnent comme les cellules immunitaires du cerveau, et la découverte de Werling converge donc avec un nombre croissant de preuves qui relient l'autisme et le système immunitaire. Cependant, Werling ne sait toujours pas pourquoi ces gènes sont régulés à la hausse chez les hommes ; les hommes pourraient simplement avoir plus de cellules gliales, dit-elle, ou leurs cellules individuelles pourraient exprimer plus de protéines liées à la glie.

À mesure que de nouvelles données sur le transcriptome du cerveau sont devenues disponibles - un processus lent car ces données doivent provenir de cerveaux collectés - Werling et d'autres chercheurs ont réexaminé les différences entre l'expression des gènes corticaux masculins et féminins. Ce qu'ils ont trouvé jusqu'à présent, dit Werling, valide ses conclusions initiales.

Mais une autre équipe a trouvé 12 gènes fortement liés à l'autisme qui sont exprimés de manière différente dans les cerveaux fœtaux masculins et féminins. Selon Werling, la divergence avec ses propres résultats est due à une différence majeure entre les deux études : alors que la sienne se concentrait uniquement sur le cortex, siège d'aptitudes complexes telles que la résolution de problèmes et le comportement social, l'autre étude portait sur l'ensemble du cerveau. Selon elle, les différences supplémentaires dans l'expression des gènes liés à l'autisme ne proviennent probablement pas du cortex, mais du tissu sous-cortical.

Il s'avère que les régions cérébrales sous-corticales, qui sont responsables de fonctions plus fondamentales, telles que le mouvement et la détection des menaces, présentent des différences spectaculaires entre les sexes. "Là où le sexe semble vivre dans le cerveau, ce sont ces régions sous-corticales qui sont riches en récepteurs hormonaux", explique Mme Tollkuhn. On pense que les hormones sont à l'origine de la plupart des différences entre les cerveaux masculins et féminins. Elles pourraient donc contribuer à protéger les cerveaux féminins des effets des mutations liées à l'autisme.

Pendant la gestation, les bébés mâles commencent à sécréter de la testostérone, qui est ensuite convertie en œstrogènes et se lie aux récepteurs d'œstrogènes dans le cerveau. 

Dans des travaux non publiés, Tollkuhn et ses collègues ont pu déterminer comment les œstrogènes provoquent des changements dans l'expression des gènes dans le cerveau des souris. Dans les cellules sous-corticales qui possédaient la protéine du récepteur des œstrogènes, l'expression des gènes variait de manière significative entre les mâles et les femelles.

"Nous ne savons toujours pas où ces récepteurs hormonaux sont exprimés dans le cerveau [humain]", déclare Mme Tollkuhn, mais ses résultats font des régions sous-corticales un horizon prometteur pour la poursuite des recherches.

Jusqu'à présent, les régions sous-corticales ont reçu beaucoup moins d'attention que le cortex en ce qui concerne l'autisme, car elles ne sont pas responsables des processus cognitifs supérieurs. Mais les régions sous-corticales sont étroitement liées au cortex, dit Sanders, et il n'y a donc aucune raison pour que ces régions ne jouent pas un rôle majeur. Par exemple, l'hypothalamus et l'hypophyse - tous deux sous-corticaux - contrôlent les réactions au stress, qui influencent fortement le comportement.

"L'idée qu'une région sous-corticale puisse être importante pour le comportement est, sans aucun doute, vraie", dit Sanders. "Nous disons que l'autisme est cortical en grande partie parce que nous n'avons regardé que dans le cortex".

Malgré les résultats obtenus jusqu'à présent, les chercheurs n'ont aucune garantie que la biologie puisse un jour expliquer complètement pourquoi l'autisme est tellement plus fréquent chez les garçons. "Cette responsabilité est [un produit de] la génétique et de l'environnement", explique Turner. Cela signifie que l'effet protecteur des femmes ne doit pas seulement être imputable aux gènes, dit-elle. "Mais c'est la façon dont nous avons tous pensé à cela".

Selon Kevin Pelphrey, professeur de neurologie à l'université de Virginie à Charlottesville, certaines des raisons sous-jacentes de l'effet protecteur des femmes pourraient être de nature purement sociale. La façon dont les filles sont généralement élevées - encouragées à socialiser avec leurs pairs, à pratiquer les bonnes manières et à jouer avec des jouets qui ressemblent à des personnes - est "presque comme un programme d'intervention précoce pour être très sociales", dit-il.

Pour tenter de distinguer ces influences environnementales de la biologie - si tant est que cela soit possible - les chercheurs auraient besoin de beaucoup plus d'informations sur les expériences de vie des personnes dont ils étudient les tissus. Werling peut observer quand l'expression d'un gène donné est élevée dans le cerveau des hommes par rapport à celui des femmes, par exemple, mais elle ne peut pas nécessairement dire si cette élévation est due à la régulation des gènes du chromosome X, à la régulation par les hormones ou aux expériences de vie liées au sexe.

"Malheureusement, avec la disponibilité des tissus cérébraux donnés que nous examinons aujourd'hui, la quantité d'informations dont nous disposons sur la vie de chaque donneur est très limitée", explique Mme Werling. En particulier, les données qu'elle utilise ne lui indiquent que le sexe assigné à la personne à la naissance, alors que la communauté des personnes autistes est particulièrement diversifiée sur le plan du genre.

Progresser sur cette question diablement complexe pourrait finalement se résumer à quelque chose de relativement simple : des échantillons de plus grande taille et un phénotypage plus approfondi. Mme Werling espère pouvoir un jour entreprendre des études dans lesquelles elle comparera les profils transcriptomiques de garçons autistes, de filles autistes, de garçons non autistes et de filles non autistes. Mais pour analyser simultanément le sexe et le statut autistique, elle aurait besoin d'un nombre égal de donneurs dans chacun de ces quatre groupes - et il existe très, très peu d'échantillons de cerveau de femmes autistes.

"Nous ne disposons pas vraiment de grands ensembles de données permettant de combiner ces deux variables", explique-t-elle. "Nous avons vraiment besoin de plus de femmes autistes dans les études".

Citer cet article : https://doi.org/10.53053/QEZP6452