spectrumnews.org Traduction de "Mouse study links dopamine in cerebellum to social behavior" par Laura Dattaro / 3 juin 2022
Deux nouvelles études ont permis de démêler comment diverses classes de variantes génétiques sous-tendent les grandes différences de traits observées chez les personnes diagnostiquées autistes. Ces études ont été publiées hier dans Nature Genetics.
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"La question fondamentale qui se pose est celle de l'hétérogénéité de l'autisme", explique Varun Warrier, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Simon Baron-Cohen à l'université de Cambridge (Royaume-Uni) et chercheur dans l'une des études.
La présence et l'intensité des principaux traits autistiques et des troubles concomitants varient considérablement d'une personne autiste à l'autre. Les nouvelles études, menées par des équipes largement indépendantes, ont cherché à comprendre comment différentes catégories de variantes génétiques - rares, communes, héritées et spontanées - contribuent à cette hétérogénéité.
Bien que les deux séries de résultats soient contradictoires à certains égards - potentiellement en raison de différences méthodologiques - les articles ajoutent aux preuves que les variantes communes et rares contribuent différemment à l'architecture génétique de l'autisme, déclare Yufeng Shen, professeur associé de biologie des systèmes à l'université Columbia, qui n'a participé à aucune des deux études.
"Quand nous disons différentes, ce n'est pas noir et blanc", dit Shen. "Ils se chevauchent, mais il semble que, qualitativement, ils ont des contributions différentes".
Warrier et ses collègues ont analysé les données génétiques et comportementales de 12 893 personnes autistes. Ces données provenaient de l'Autism Genetic Resource Exchange, du Longitudinal European Autism Project, de la Simons Simplex Collection et de SPARK. (La Simons Simplex Collection et SPARK sont financés par la Simons Foundation, l'organisation mère de Spectrum).
Les chercheurs ont passé au peigne fin les données génétiques à la recherche de variantes de novo perturbatrices et ont utilisé des scores polygéniques calculés précédemment - des totaux de variantes communes liées à un trait particulier - pour l'autisme, le trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH), la schizophrénie, le QI et le niveau d'instruction. Ils ont ensuite recherché des associations entre les variantes ou les scores polygéniques et 19 comportements centraux ou souvent associés à l'autisme, notamment les difficultés sociales, l'insistance sur la similitude et les problèmes de motricité.
Parmi les résultats : les scores polygéniques élevés pour le TDAH sont associés à une augmentation des traits d'autisme non social, tels que les comportements répétitifs ; les scores élevés pour le niveau d'instruction sont associés à un QI élevé et à peu de traits d'autisme centraux ; et les scores élevés pour la schizophrénie sont associés aux difficultés de comportement adaptatif.
En revanche, les variantes de novo perturbatrices n'ont pas été associées aux principaux traits autistiques. Dans un sous-groupe de 3 052 personnes autistes, les 325 porteurs de telles mutations ont un score polygénique d'autisme inférieur à celui des personnes qui n'en sont pas porteuses - une tendance qui n'a pas été observée pour les scores polygéniques de schizophrénie, le niveau d'éducation ou le QI - et ont également tendance à présenter des troubles du développement concomitants. Les personnes ayant un score polygénique élevé pour l'autisme, en revanche, présentent peu de ces troubles, une constatation "surprenante", selon Warrier.
L'équipe a constaté que les filles autistes sont plus susceptibles d'héberger une variante de novo perturbatrice que les garçons autistes, mais les mutations se produisent entièrement dans les gènes liés au retard de développement, plutôt que dans ceux liés à l'autisme.
Selon Warrier, il est possible que les variantes de novo rares contribuent à augmenter la probabilité de tout trouble du développement neurologique. L'hérédité de variantes communes supplémentaires pourrait alors conduire à l'autisme.
"Tout ce que dit cet article, c'est que l'hétérogénéité existe et qu'elle a une influence sur la génétique", explique M. Warrier. "Nous devons en tenir compte lorsque nous étudions la génétique de l'autisme, ou en fait de tout type de trouble du développement."
Dans l'autre étude, une équipe distincte dirigée par Jonathan Sebat, professeur de psychiatrie et de médecine cellulaire et moléculaire à l'Université de Californie, à San Diego, a analysé une combinaison de séquences du génome entier, de séquences de l'exome et de données sur le génotype de 12 270 personnes autistes, de 5 190 frères et sœurs non autistes et de 19 917 parents. Les données provenaient d'une cohorte de l'Université de Californie à San Diego, de la Simons Simplex Collection et de SPARK.
Pour chaque participant, l'équipe a calculé trois scores : un score de variante commune qui reflète les variantes liées à l'autisme, à la schizophrénie et à l'éducation ; un score de variante rare, qui inclut les mutations de novo de type faux sens et perte de fonction et les mutations héréditaires de type perte de fonction ; et un score combiné qui englobe les six facteurs.
Les personnes ayant obtenu les scores combinés les plus élevés avaient 2,2 fois plus de chances d'être autistes que les personnes ayant obtenu les scores les plus bas.
"Pour la première fois, les chercheurs ont étalonné le risque lié aux variantes rares et l'ont associé aux variantes communes, et ont montré qu'il s'agissait d'un facteur largement additif", explique Shen.
Les chercheurs ont constaté que les filles et les femmes autistes présentaient des scores de variantes rares et communes nettement plus élevés que les garçons et les hommes autistes.
Dans une autre analyse des associations gène-trait, l'équipe de Sebat a constaté que les personnes ayant un score polygénique élevé pour l'autisme ou une mutation de novo avec perte de fonction sont plus susceptibles d'avoir des difficultés sociales.
Cette constatation est en contradiction avec le résultat de Warrier qui ne montre aucun lien entre les mutations de novo et les traits fondamentaux de l'autisme, explique Shen. Le groupe de Warrier a analysé ensemble les variantes de novo de type perte de fonction et missense, alors que l'équipe de Sebat les a analysées séparément, ce qui pourrait expliquer la différence.
"Il s'agit d'une question extrêmement importante", dit Shen, et les études futures devraient porter sur des gènes individuels ou des groupes de gènes.
Aucune des associations entre les gènes et les traits ne variait fortement en fonction du sexe, ce qui suggère que les facteurs génétiques agissent de manière similaire sur les traits de l'autisme chez les garçons et les filles (Sebat n'a pas répondu aux demandes de commentaires).
Les personnes autistes présentant des mutations de novo perturbatrices ont moins de variantes communes que celles qui n'en ont pas, selon l'analyse, bien que le résultat ne soit pas statistiquement significatif chez les filles.
Les chercheurs ont également défini un ensemble de 125 gènes liés à l'autisme par des variantes rares et identifié 114 gènes fortement liés à l'autisme par des variantes communes dans une vaste étude génétique antérieure. Les gènes des deux ensembles sont plus fortement exprimés dans le cortex et au cours du développement fœtal qu'un ensemble de gènes témoins aléatoires, selon des comparaisons avec deux bases de données sur le cerveau. Toutefois, seuls les gènes à variation rare présentaient une expression plus élevée - le double de celle des témoins - dans les neurones excitateurs et inhibiteurs.
SPARK devrait publier un ensemble de données beaucoup plus important d'ici un an ou deux, ce qui améliorera "considérablement" la précision des estimations de la contribution des gènes à l'autisme, selon Shen. "Ce sont des questions importantes, mais ce n'est pas encore la réponse définitive".