spectrumnews.org Traduction de "Drugs boost serotonin, socialization in multiple autism mouse models"
Des médicaments stimulent la sérotonine et la socialisation dans plusieurs modèles de souris autistes
par Peter Hess / 6 août 2021
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Selon une nouvelle étude, deux médicaments non autorisés qui stimulent les niveaux du neurotransmetteur sérotonine augmentent considérablement la sociabilité dans six modèles de souris autistes.
Ces résultats s'appuient sur une décennie de travaux qui suggèrent que la libération de sérotonine dans le noyau accumbens, qui fait partie du système de récompense sociale du cerveau, est importante pour les interactions sociales et la promotion de la sociabilité, explique le chercheur principal Robert Malenka, professeur de psychiatrie et de sciences du comportement à l'université Stanford en Californie. Stimuler artificiellement la libération de sérotonine dans le noyau accumbens chez des souris présentant une mutation liée à l'autisme diminue leur réticence à socialiser avec d'autres souris, a montré une étude de 2018 de l'équipe de Malenka.
Dans les nouveaux travaux, l'équipe a utilisé la MDMA, également connue sous le nom d'ecstasy, et un agoniste sérotoninergique expérimental appelé CP-94,253 pour stimuler les circuits sérotoninergiques dans plusieurs modèles de souris autistes. Les deux médicaments ont ramené l'intérêt des animaux pour la socialisation à des niveaux proches de ceux de leurs congénères sauvages.
"Ce n'est vraiment pas ce à quoi je m'attendais", déclare Malenka. "Je pensais que cela pourrait fonctionner dans un ou deux modèles mais pas dans les autres. Mais nous avons continué à faire modèle après modèle, et ça a continué à fonctionner." Malenka est fondateur et membre du conseil consultatif scientifique de Maplight Therapeutics, une société de biotechnologie qui recrute des participants pour un essai de phase II d'un agoniste de la sérotonine différent pour l'autisme.
Selon les chercheurs, ces résultats pourraient conduire à la mise au point de médicaments destinés à atténuer les difficultés sociales des personnes autistes, bien que d'autres experts invitent à la prudence.
Les tests comportementaux utilisés dans l'étude ne mesurent que des dimensions étroites de l'intérêt social chez la souris, et il sera important d'évaluer si ces médicaments augmentent réellement la fonction sociale chez l'homme, déclare Jeremy Veenstra-VanderWeele, professeur de psychiatrie à l'université Columbia, qui n'a pas participé à l'étude. "Ces tests sont orientés vers l'intérêt social ou l'engagement social. Or, de nombreuses personnes autistes sont tout à fait intéressées par les autres mais luttent encore socialement, et un médicament qui augmente l'intérêt social peut ne pas les aider."
Cibler la sociabilité
Dans la nouvelle étude, Malenka et ses collègues ont testé chaque médicament chez des souris présentant une mutation dans la région chromosomique 16p11.2 ou dans les gènes CNTNAP2 ou FMR1, qui sont tous liés à l'autisme. Ils ont également testé les médicaments sur des souris exposées dans l'utérus à l'acide valproïque, un médicament contre l'épilepsie, qui est aussi un facteur d'autisme. En outre, ils ont testé le CP-94,253 sur des souris présentant des mutations dans les gènes ACTL6B ou ARID1B, tous deux liés à l'autisme.
L'équipe a choisi ces modèles en partie parce que chacun d'entre eux implique une voie biologique différente, mais produit le même comportement - une réticence à la socialisation, par rapport aux souris de type sauvage. Les travaux ont été publiés le 8 juillet dans "Neuropsychopharmacology".
Les deux médicaments étudiés ont des mécanismes différents et diffèrent également de la classe de médicaments appelés inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), qui peuvent traiter des affections concomitantes telles que la dépression et l'anxiété mais ne semblent pas avoir d'effet sur les traits fondamentaux de l'autisme. Alors que le CP-94,253 active un ensemble de récepteurs de la sérotonine, la MDMA stimule la libération de sérotonine. Les ISRS, quant à eux, ralentissent la vitesse à laquelle la sérotonine est recyclée.
Tous trois augmentent les niveaux de sérotonine, mais le CP-94,253 et la MDMA le font en quelques minutes ou quelques heures, alors que les ISRS agissent en quelques semaines.
Valeur clinique
L'éventail des modèles de souris qui ont réagi aux médicaments étudiés conforte l'idée que des mutations génétiques disparates liées à l'autisme peuvent converger vers les mêmes voies et que le traitement de ces voies améliorera le fonctionnement des personnes concernées, explique Elizabeth Berry-Kravis, professeur de neurologie infantile au Rush University Medical Center de Chicago (Illinois), qui n'a pas participé à ces travaux. "C'est agréable de voir un certain soutien pour ce concept".
Mais les précédents essais de médicaments se sont révélés très prometteurs chez les souris, puis n'ont pas donné de résultats similaires chez les humains, dit-elle. "Je suis devenue une sceptique très prudente à l'égard des choses qui guérissent la souris".
Les futurs essais cliniques devraient tester les médicaments potentiels chez des personnes sélectionnées pour présenter la meilleure réponse, dit-elle. La sélection pourrait permettre de s'assurer que les participants partagent un marqueur génétique, une signature d'ondes cérébrales ou un trait social qui contribuerait à unifier le groupe et donnerait aux chercheurs quelque chose à mesurer pour constater un effet.
Ce sous-typage est excellent en théorie, selon Malenka. "En pratique, surtout pour une petite biotech, c'est pratiquement impossible".
En attendant, il existe déjà des agonistes de la sérotonine dont l'utilisation chez l'homme est approuvée. Par exemple, les triptans, couramment utilisés pour traiter ou prévenir les migraines, semblent relativement sûrs chez l'homme. L'idée que cette classe de médicaments puisse avoir un potentiel pour l'autisme est donc excitante, dit Veenstra-VanderWeele.
"À ma connaissance, les personnes qui prennent ces médicaments ne font pas état d'un engagement social accru", dit-il, "mais elles prennent généralement ces médicaments pour des maux de tête débilitants, de sorte que l'engagement social n'est peut-être pas leur principale préoccupation."