Des protéines supplémentaires modifient la microglie et le comportement

Chez les souris mâles, la surproduction de protéines affecte la capacité de la microglie à voyager jusqu’aux synapses qui ont besoin d’être élagués, ce qui modifie le circuit cérébral et le comportement (handicaps sociaux, déficiences cognitives, comportements répétitifs) d’une manière qui fait penser à l’autisme chez les humains.

spectrumnews.org Traduction par Sarah de "Extra proteins alter microglia and behavior in mice"par Emily Anthes / 29 Mai 2020

Des protéines supplémentaires modifient la microglie et le comportement chez les souris

 © Bansky © Bansky
La surproduction des protéines dans les cellules cérébrales appelées microglie entraîne des handicaps sociaux, des déficiences cognitives et des comportements répétitifs chez les souris mâles, a indiqué une nouvelle étude (1). Ces différences comportementales ne sont pas présentes chez les souris femelles, ou chez les souris qui fabriquent des protéines en excès dans d’autres cellules cérébrales, comme les neurones ou les cellules de soutien en forme d’étoiles connues sous le nom d’astrocytes.

La microglie aide à éliminer les synapses en excès – connections entre les cellules cérébrales – qui se forment au début de la vie ; ce processus d’élagage est capital pour un développement sain du cerveau. Mais les souris mâles qui ont été conçues pour produire en excès des protéines dans ces cellules ont une microglie plus développée. Phénomène qui, à son tour, diminue la mobilité des cellules et peut les empêcher de migrer vers des synapses qui doivent être éliminées.

A l’appui de cette théorie, les souris ont des synapses trop nombreuses, ont découvert les chercheurs – un résultat qui reflète les preuves que certaines zones du cerveau peuvent être trop connectées chez les personnes autistes.

« L’augmentation de la synthèse des protéines dans la microglie suffit pour causer des phénotypes de l’autisme chez les souris », déclare Baoji Xu, professeur en neurosciences à l’Institut de Recherche Scripps à Jupiter, en Floride. « Les problèmes qui surviennent dans la microglie sont peut-être un mécanisme pathologique important pour l’autisme. »

Dysfonctionnement de la microglie

Les chercheurs ont observé des souris qui produisent à un niveau excessif de l’EIF4E, une protéine qui facilite la synthèse des autres protéines. Les mutations dans plusieurs gènes liés à l’autisme – dont TSC1, TSC2, PTEN et FMR1 – sont associés à des niveaux élevés d’une forme active d’EIF4E et, par suite, à de nombreuses autres protéines dans le cerveau. Les souris qui produisent en excès l’EIF4E présentent aussi des comportements de type autistique, ont découvert auparavant les chercheurs.

Ces résultats ont conduit les chercheurs à élaborer la théorie selon laquelle une augmentation de la production de protéines dans le cerveau est peut-être à la base de l’autisme et d’autres troubles apparentés. Mais le lien précis n’était pas encore connu – au moins jusqu’à cette nouvelle étude.

« Grâce à l’observation des différentes cellules dans le cerveau de la souris, ils ont pu faire la preuve du mécanisme », remarque Zosia Miedzybrodzka, professeur de génétique médicale à l’Université d’Aberdeen en Ecosse, qui n’a pas participé à la recherche. « Il est essentiel de comprendre si ces mêmes mécanismes sont à l’œuvre chez les hommes ».

Protéines en surplus : les souris mâles qui produisent des protéines en excès dans la microglie ont une microglie hypertrophiée et plus de synapses (à droite) que les contrôles (à gauche). © Spectrum News Protéines en surplus : les souris mâles qui produisent des protéines en excès dans la microglie ont une microglie hypertrophiée et plus de synapses (à droite) que les contrôles (à gauche). © Spectrum News
L’équipe de Baoji Xu a mis sur pied des souris qui surproduisent l’EIF4E dans des cellules cérébrales spécifiques : la microglie, les astrocytes et les neurones. Puis ils ont fait passer un ensemble de tests aux souris. Ils ont ainsi constaté que les souris mâles qui fabriquent l’EIF4E en excédent dans la microglie sont moins sociables, ont des difficultés pour l’apprentissage et la mémoire, et se toilettent excessivement – traits que l’on considère identiques à ceux que l’on trouve chez les personnes autistes.

Bien que les souris femelles puissent elles aussi produire en excès des protéines dans la microglie, elles n’ont pas montré les mêmes altérations du comportement. C’est aussi ce qui s’est produit chez les souris qui surproduisent l’EIF4E dans les astrocytes ou dans les neurones, même si ces derniers ont montré des signes d’anxiété. L’étude a été publiée en avril dans Nature Communications.

Les souris mâles avec un excédent d’EIF4E dans la microglie ont des microgliocytes plus nombreux et de plus grande taille que ceux des souris contrôles, et les animaux ont plus de synapses.

« Même si les microgliocytes sont plus gros, ils ne peuvent pas migrer », dit Baoji Xu.

Pris ensemble, ces résultats indiquent que chez les souris mâles, la surproduction de protéines affecte la capacité de la microglie à voyager jusqu’aux synapses qui ont besoin d’être élagués, ce qui modifie le circuit cérébral et le comportement d’une manière qui fait penser à l’autisme chez les humains.

Différences entre les sexes

La recherche apporte des preuves convaincantes sur le fait que la surproduction de protéines dans la microglie peut entraîner des traits de type autistiques, commente Eric Klann, directeur du Centre de Sciences des Neurones à l’Université de New York, qui n’a pas participé à l’étude.

Mais Klann ne se dit pas prêt à écarter la possibilité que des niveaux élevés de protéines dans les neurones puissent également jouer un rôle ; intensifier la production des protéines dans tous les neurones cérébraux a peut-être masqué un effet dans certaines sous-populations des cellules.

« Il serait intéressant d’opérer cette manipulation en observant des sous-types de neurones spécifiques », ajoute Klann.

On n’est pas encore sûrs qu’aucune des anomalies de la microglie ne se soit manifestée chez les souris femelles, explique Baoji Xu, mais le résultat est particulièrement intéressant, étant donné que l’autisme est plus répandu chez les hommes que chez les femmes.

« On rencontre un mécanisme qui pose la question de l’existence d’un biais de genre dans les troubles du spectre de l’autisme, qui jusqu’à maintenant nous a échappé », observe Zosia Miedzybrodzka. Elle ajoute : on pourrait développer des médicaments qui ciblent la microglie pour traiter l’autisme et les troubles associés.

Xu et ses collègues tentent actuellement de déterminer pour quelle raison les souris femelles semblent être protégées des conséquences de la surproduction de protéines dans la microglie, et d’identifier des protéines spécifiques qui pourraient causer ces anomalies dans les cellules.


Références :

  1. Xu Z. et al. Nat. Commun. 11, 1797 (2020) PubMed

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