Les "répétitions" de l'ADN révèle de nouveaux gènes potentiels de l'autisme

Sur la répétition : des répétitions supplémentaires dans l'ADN peuvent contribuer à une certaine héritabilité de l'autisme.

spectrumnews.org Traduction de "Probe of DNA 'repeats’ reveals new potential autism genes | Spectrum | Autism Research News" par Laura Dattaro / 10 août 2020

La détection des "répétitions" de l'ADN révèle de nouveaux gènes potentiels de l'autisme

 © PaleWhaleGail / Wikipédia en anglais © PaleWhaleGail / Wikipédia en anglais
Selon une nouvelle étude 1, des fragments d'ADN supplémentaires et répétitifs pourraient représenter près de 3 % de l'architecture génétique de l'autisme. Ce travail est le premier à examiner à grande échelle de telles variantes génétiques de l'autisme.

Environ la moitié des sections répétitives identifiées se trouvent dans des gènes qui n'ont pas été précédemment liés à l'autisme, ce qui suggère de nouvelles pistes de recherche pour les généticiens.

"Ces gènes sont absolument impliqués dans l'autisme", déclare le chercheur Steve Scherer, professeur de médecine à l'université de Toronto au Canada. "Ces [gènes] deviendront des tests de diagnostic pour le conseil de dépistage de l'autisme."

Les chercheurs ont examiné des zones du génome présentant des répétitions en tandem - des segments de 2 à 20 nucléotides, qui sont les "éléments constitutifs" de l'ADN, qui sont répétés deux fois ou plus à un même endroit. Ces répétitions peuvent s'étendre lorsqu'elles sont transmises des parents aux enfants : si un nucléotide, ou une combinaison de nucléotides, est répété 10 fois dans l'ADN d'un parent, il peut être répété des centaines de fois chez l'enfant, par exemple. Plus une répétition s'étend, plus il est probable qu'elle perturbe la fonction du gène.

Certaines répétitions spécifiques sont déjà associées à l'autisme : environ 5 % des personnes autistes souffrent du syndrome de l'X fragile, qui est presque toujours causé par l'expansion d'une répétition particulière du gène FMR1. Mais moins d'un quart des personnes autistes ont une cause génétique connue, même si des études de jumeaux suggèrent que l'autisme est hautement héréditaire 2.

Les chercheurs soupçonnent depuis longtemps que l'expansion des répétitions pourrait expliquer en partie l'hérédité manquante de l'affection, mais ils ne disposaient pas de méthodes ou de tailles d'échantillons adéquates pour les examiner en détail. Le nouveau travail utilise une nouvelle approche statistique qui analyse des génomes entiers pour analyser les différences dans les rares répétitions en tandem entre les personnes autistes et leurs frères et sœurs typiques.

"Cela ouvre en quelque sorte une nouvelle dimension en termes de classe de variantes génétiques que nous devrions examiner, ce qui est important à mon avis", déclare Santhosh Girirajan, professeur associé de génomique à l'université d'État de Pennsylvanie à University Park, qui n'a pas participé aux travaux.

Nouveaux gènes de l'autisme

Les chercheurs ont analysé le génome complet de plus de 17 000 personnes, dont 5 194 personnes autistes, 7 535 parents, 1 998 frères et sœurs typiques et 2 504 témoins non apparentés. Ils se sont concentrés sur les répétitions "aberrantes" qui avaient plus de développement chez certains individus que chez d'autres membres de la cohorte, et se sont limités à celles que l'on trouve chez moins de 0,1 % des témoins. Ils ont identifié 2 588 régions qui sont, en moyenne, plus étendues chez les autistes que chez leurs frères et sœurs typiques.

Ces rares répétitions sont étendues chez 23,3 % des personnes autistes contre 20,7 % des enfants typiques, ce qui suggère que les répétitions contribuent jusqu'à 2,6 % de l'influence génétique sur l'autisme d'une personne. Ce travail a été publié dans Nature en juillet.

Les résultats font écho à une étude non publiée portant sur environ 1 600 familles, qui a été publiée sur un serveur de préimpression en mars. Cette étude a révélé que les enfants autistes présentaient des répétitions d'expansion à la fois plus nombreuses et plus longues que leurs frères et sœurs typiques.

L'équipe de Scherer a également identifié 57 zones de gènes pertinents, ou loci, où les répétitions en tandem se produisent plus souvent chez les enfants autistes que chez leurs frères et sœurs typiques ; 2,5 % des autistes de l'étude ont des expansions répétées dans ces loci. Aucune ne serait détectée par les scanners d'exomes généralement utilisés pour dépister les mutations dans les gènes de l'autisme, explique M. Scherer.

Les répétitions avec de rares expansions se produisent plus souvent dans les gènes impliqués dans les systèmes nerveux, musculaires et cardiovasculaires, a également constaté l'étude. En revanche, d'autres variantes génétiques liées à l'autisme, telles que les variations du nombre de copies, ont tendance à se produire uniquement dans les gènes qui affectent la fonction neuronale.

Certains des gènes nouvellement impliqués, comme le CACNB1, sont déjà bien étudiés dans le domaine cardiaque et pourraient contribuer à expliquer le lien entre l'autisme et les problèmes cardiaques. Si les gènes cardiaques sont impliqués dans l'autisme, ils pourraient également ouvrir des pistes thérapeutiques, selon M. Scherer.

Les résultats fournissent de nouvelles cibles pour les chercheurs et pour les tests de diagnostic également, explique Karun Singh, scientifique principal du Réseau de santé universitaire de Toronto, au Canada, qui n'a pas participé aux travaux.

"Trouver de nouveaux gènes à risque impliqués dans l'autisme est très stimulant", dit-il. "Cela fournit vraiment de nouveaux gènes pour le domaine".

Poursuivre la recherche

L'étude montre que les personnes autistes présentant des développements rares sont plus susceptibles d'obtenir des scores plus faibles aux tests d'intelligence et de comportement social que celles qui n'en présentent pas. Et, dans les gènes identifiés, les filles autistes ont plus de développements rares que les garçons autistes.

Bien que l'étude ait montré que les répétitions contribuent collectivement à l'autisme, aucune n'est associée individuellement à cette condition. Cela indique que des ensembles de données encore plus importants sont nécessaires, explique M. Girirajan.

Cela indique que des ensembles de données encore plus importants sont nécessaires, dit M. Girirajan. Il est également possible que l'hérédité de l'autisme provienne d'une charge globale élevée de répétitions plutôt que de répétitions spécifiques, dit-il.

"Malgré le grand nombre de génomes, il est très intéressant de voir que nous n'en sommes qu'aux balbutiements", explique M. Girirajan. "Si vous recherchez la récurrence et la reproductibilité, vous devez échantillonner l'univers entier avant de trouver les mêmes répétitions encore et encore. Et peut-être que vous n'y arriverez toujours pas".

L'étude ne peut pas non plus expliquer les mécanismes par lesquels les répétitions en double contribuent à l'autisme, dit Singh. Les chercheurs devraient examiner les gènes nouvellement identifiés dans les modèles animaux et les cellules souches afin de mieux comprendre le rôle qu'ils jouent dans cette maladie.

"Ils doivent faire l'objet de recherches approfondies sur le terrain", explique M. Singh.

L'équipe de M. Scherer continue d'amasser des séquences entières du génome de personnes autistes et de leurs familles pour étudier plus avant les répétitions en utilisant la méthode statistique qu'ils ont mise au point. Selon lui et d'autres, cette méthode sera probablement utile pour étudier le rôle des répétitions élargies dans d'autres affections - en particulier celles pour lesquelles il existe de grandes bases de données de séquences du génome entier, comme la schizophrénie et la maladie d'Alzheimer.

 Références:

  1. Trost B. et al. Nature Epub ahead of print (2020) PubMed
  2. Bourgeron T. Nat. Rev. Neurosci. 16, 551-563 (2015) PubMed

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