Une étude sur les souris met en garde contre les thérapies du syndrome de Rett

Une copie supplémentaire du gène impliqué dans le syndrome de Rett inverse des traits, tels qu'un mauvais contrôle moteur, chez les souris mâles modélisant la condition.

spectrumnews.org Traduction de "Mouse study sounds note of caution for Rett syndrome therapies" par Sarah DeWeerdt / 13 janvier 2021

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Les thérapies qui augmentent les niveaux de la protéine MECP2, qui est déficiente chez la plupart des personnes atteintes du syndrome de Rett, pourraient ne pas aider tout le monde avec cette condition, selon une étude sur la souris présentée virtuellement hier au 2021 Society for Neuroscience Global Connectome. (Les liens vers les résumés ne peuvent fonctionner que pour les participants inscrits à la conférence).

L'étude non publiée ajoute aux preuves que le niveau optimal de MECP2 dans les cellules est une question de titrage minutieux. Mais elle suggère également que les thérapies ciblant les niveaux de MECP2 sont prometteuses pour les personnes souffrant de conditions autres que le syndrome de Rett.

Le syndrome de Rett est une condition neurodéveloppementale liée à l'autisme qui implique des mouvements répétitifs des mains, des difficultés respiratoires et un retard de développement. La plupart des cas sont causés par des mutations dans le gène MECP2 et la perte de la protéine qu'il code, un facteur de transcription qui régule l'expression de milliers d'autres gènes.

Il est cependant difficile de rétablir les niveaux de protéines, car une trop grande quantité de MECP2 peut être nocive : Les personnes qui portent une copie supplémentaire du gène MECP2 présentent une constellation de traits, connue sous le nom de syndrome de duplication MECP2, qui comprend des crises d'épilepsie, des spasmes musculaires et parfois une déficience intellectuelle grave.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont croisé des souris qui ont une copie supplémentaire de MECP2 avec des souris portant une copie mutée du gène. La mutation, connue sous le nom de R133C, donne lieu à une forme partiellement fonctionnelle de la protéine MECP2 et est observée chez environ 7 % des personnes diagnostiquées avec le syndrome de Rett.

"Chez l'homme, cette mutation se traduit par un phénotype plus léger", explique Colleen Niswender, responsable de l'étude et professeur de pharmacologie à l'université Vanderbilt de Nashville, dans le Tennessee.

Correction de copie

Les souris mâles et femelles avec la copie partiellement fonctionnelle de MECP2 ont des caractéristiques similaires à celles d'autres modèles de souris du syndrome de Rett. Lorsqu'elles sont tenues à l'envers par leur queue, par exemple, elles serrent leurs membres postérieurs contre leur corps au lieu de les écarter comme les souris sauvages. Elles présentent également des déficits de coordination, une diminution de l'anxiété et des problèmes d'apprentissage et de mémoire.

Mais les souris présentent des différences entre les sexes pour ces caractéristiques car, comme chez l'homme, le gène MECP2 chez la souris est situé sur le chromosome X. Ainsi, les souris R133C mâles n'ont qu'une copie partiellement fonctionnelle du gène, alors que les souris R133C femelles ont une copie partiellement fonctionnelle et une copie fonctionnelle. Ces souris femelles ont des traits plus doux que les souris femelles atteintes du syndrome de Rett qui n'ont pas du tout de copie du gène MECP2.

Les souris ayant une copie supplémentaire de MECP2 ont des caractéristiques opposées à celles des souris atteintes du syndrome de Rett. Par exemple, les souris R133C tombent d'un appareil qui teste l'équilibre et la coordination plus tôt que les souris de type sauvage, mais les souris avec une copie de MECP2 restent plus longtemps.

Les chercheurs ont découvert que les petits mâles des souris de duplication MECP2 et des souris R133C - qui héritent d'une copie partiellement fonctionnelle de MECP2 ainsi que d'une copie supplémentaire entièrement fonctionnelle du gène - ne présentent pas d'accrochage des membres postérieurs et se comportent comme les souris sauvages.

Mais les petits femelles, qui héritent d'une copie partiellement fonctionnelle et de deux copies pleinement fonctionnelles de MECP2, ont des caractéristiques similaires à celles des souris de duplication MECP2.

"Je pense que cela met en garde contre le fait que les thérapies ciblées sur le MECP2 ne sont peut-être pas adaptées à la population clinique", déclare Sheryl Anne Vermudez, une étudiante diplômée du laboratoire de Niswender qui a présenté les résultats. "C'est peut-être l'un de ceux où nous devons adapter les traitements à chaque patient, en fonction de la mutation dont il est porteur".

A l'inverse

Les chercheurs ont également croisé des souris possédant une copie supplémentaire de MECP2 avec des souris dépourvues d'une copie de TCF4, qui code pour un autre facteur de transcription impliqué dans une condition appelée syndrome de Pitt-Hopkins. Les syndromes de Pitt-Hopkins et de Rett partagent de nombreux traits.

Les souris dépourvues d'une copie du TCF4 sont hyperactives, présentent une diminution de l'anxiété et des déficits d'apprentissage et de mémoire. Mais le fait d'hériter d'une copie supplémentaire de MECP2 normalise ces traits.

"Quand nous avons décidé de faire ces études, j'étais un peu comme : Je ne sais pas ce qui va se passer ici", dit Niswender. "C'était donc très intéressant de voir que les comportements étaient fondamentalement inversés" par une copie supplémentaire de MECP2 chez les souris TCF4 et les souris R133C mâles.

Les chercheurs ont analysé l'expression des gènes dans l'hippocampe et le striatum des souris TCF4. Les chercheurs ont découvert que la MECP2 supplémentaire n'a pas d'impact sur le niveau d'ARN messager TCF4 produit par les cellules. Cependant, une analyse préliminaire suggère qu'il normalise l'expression de certains des gènes perturbés chez les souris TCF4. On ne sait pas encore quel mécanisme explique cela, dit M. Vermudez.

Les chercheurs mènent des études similaires explorant les effets d'une copie supplémentaire de MECP2 dans un modèle murin de trouble CDKL5, qui provoque des crises, un faible tonus musculaire et un retard de développement.

Lisez les rapports de l'association 2021 Society for Neuroscience Global Connectome.

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