spectrumnews.org Traduction de "Debut drug for Rett syndrome at edge of approval" - Shaena Montanari - 2 mars 2023
[voir plus bas l'information du 10 mars sur l'approbation : A First for Rett: FDA Approves Trofinetide for Treatment of Rett Syndrome! March]
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Un premier médicament contre le syndrome de Rett sur le point d'être approuvé
En 1999, Margaret Brimble était une nouvelle professeure à l'université d'Auckland, en Nouvelle-Zélande. Le pays n'était pas vraiment connu comme un foyer de développement de médicaments, mais Margaret Brimble était une optimiste, une chimiste dévouée et peut-être même un peu rêveuse - elle travaillait à la création de nouveaux médicaments pour les lésions cérébrales traumatiques dans une entreprise dérivée appelée Neuren Pharmaceuticals.
Avec trois chimistes de son laboratoire, elle se concentrait sur les analogues d'un peptide naturel du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1), et en chassait un en particulier qu'elle appelait NNZ-2566. Le peptide était intrigant, mais il devait être synthétisé à la bonne température et dans un délai précis - et même dans ce cas, la réaction était capricieuse.
Il n'en fallait pas plus pour que les chercheurs abandonnent. Mais Brimble l'a mis en veilleuse et l'a laissé mijoter pendant qu'elle et ses collègues exploraient d'autres pistes. Un jour de 2002, lors d'une réunion hebdomadaire du laboratoire, les biologistes de l'équipe Neuren ont présenté des données in vitro prometteuses concernant le NNZ-2566, montrant qu'il avait des effets neuroprotecteurs évidents.
C'étaient les données qu'ils attendaient. C'est notre médicament, s'est dit Brimble. Le voici.
"Voyez-vous des améliorations ? Parce qu'il ne sert à rien de prendre un médicament si ce n'est pas le cas". David Lieberman
Ce médicament, rebaptisé trofinetide, a finalement été cédé sous licence à la société américaine Acadia Pharmaceuticals et est aujourd'hui sur le point d'être approuvé, mais pour le syndrome de Rett, une maladie génétique du développement neurologique, et non pour les lésions cérébrales traumatiques. Acadia a déclaré lundi, lors de sa conférence téléphonique sur les résultats de 2022, qu'elle attendait "avec impatience" la communication de la Food and Drug Administration (FDA) américaine, mais, s'il est autorisé, le trofinetide serait également bien accueilli par une communauté qui attend ce traitement depuis encore plus longtemps qu'Acadia.
La FDA a fixé la date du 12 mars pour le trofinetide dans le cadre du Prescription Drug User Fee Act (PDUFA), c'est-à-dire le délai que l'agence se fixe pour répondre à une demande d'autorisation de mise sur le marché d'un nouveau médicament. L'organisme de réglementation a accordé un examen prioritaire au trofinetide en raison des besoins non satisfaits de la population de patients, qui ne dispose que de médicaments pour traiter des symptômes indépendants tels que les crises d'épilepsie et les troubles du sommeil.
Acadia a acquis le médicament après avoir obtenu des résultats positifs de phase 2 dans les deux essais cliniques de Neuren, dont le deuxième s'est terminé en 2017. Les sociétés ont conclu un accord de licence nord-américain en 2018, Acadia versant 10 millions de dollars à Neuren pour les droits exclusifs sur le trofinetide en Amérique du Nord. Les sociétés ont formé un comité pour diriger le développement du trofinetide pour d'autres conditions, telles que le syndrome de l'X fragile, et Acadia a accepté de payer jusqu'à 455 millions de dollars plus des redevances si le médicament atteint des jalons de développement et de vente.
Pour l'instant, cependant, le trofinetide est destiné au syndrome de Rett. Ce syndrome touche principalement les filles, dont les capacités motrices et de communication commencent à régresser entre l'âge de 6 et 18 mois. Le syndrome de Rett est dû à une mutation du gène MECP2 lié à l'X, qui code pour la protéine MECP2. Cette protéine est un facteur de transcription lié à l'expression de milliers de gènes. En raison de cette large portée, les personnes atteintes du syndrome de Rett présentent toute une série de difficultés neurodéveloppementales, notamment des anomalies de la démarche, des mouvements stéréotypés des mains, des problèmes respiratoires et un handicap intellectuel. Le syndrome de Rett présente également des caractéristiques communes avec l'autisme - retrait social et difficultés de communication en particulier - et était auparavant classé comme un trouble du spectre de l'autisme dans la quatrième édition du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux [DSM IV]
Le trofinetide est un analogue synthétique du glycine-proline-glutamate (GPE), le tripeptide amino-terminal de l'IGF-1. Le mode d'action du GPE est inconnu, mais dans un modèle murin de Rett, la présence de GPE a restauré la fonction synaptique chez les souris, améliorant les capacités motrices et la respiration.
Acadia a lancé l'essai de phase 3 pour le trofinetide en 2019, en recrutant 187 filles et femmes atteintes du syndrome de Rett, âgées de 5 à 20 ans. L'étude randomisée en double aveugle d'une durée de 12 semaines comportait deux critères d'évaluation principaux, le premier mesuré par le Rett Syndrome Behavior Questionnaire (RSBQ), administré par les soignants, et le second par le Clinical Global Impression Scale-Improvement (CGI-I), une enquête menée par des cliniciens.
Plus le score au RSBQ est faible, moins les traits de la personne liés à la maladie de Rett sont marqués. Dans l'essai de phase 3, les scores RSBQ du groupe trofinetide ont baissé de 5,1 points par rapport à la situation initiale ; dans le groupe placebo, la baisse n'a été que de 1,7 point. Dans l'ensemble, les huit catégories mesurées par le questionnaire RSBQ, qui comprend des mesures du comportement des mains et de l'anxiété, se sont améliorées par rapport au placebo.
L'échelle évaluée par le clinicien a également montré des résultats positifs, bien qu'il s'agisse d'une "amélioration minimale", déclare David Lieberman, médecin du service de neurologie de l'hôpital pour enfants de Boston (Massachusetts), qui a participé aux essais de phase 3 et d'extension. Il s'agit néanmoins d'un grand pas en avant, selon Lieberman : les chercheurs ont essayé une série d'autres composés pour les troubles du développement neurologique, et aucun de ces médicaments n'a connu un succès aussi important.
Les essais cliniques pour des pathologies telles que la maladie de Rett sont difficiles car les critères d'évaluation reflètent rarement tous les aspects de la maladie, explique Kathie Bishop, vice-présidente senior et responsable des maladies rares et de l'innovation externe chez Acadia Pharmaceuticals. Un essai pivot qui comporte deux critères d'évaluation principaux est un "obstacle de taille", dit-elle, mais leur médicament l'a franchi.
La maladie de Rett touche 1 femme ou fille sur 10 000 rien qu'aux États-Unis. Cela signifie que des milliers d'enfants et d'adultes confrontés à la vaste constellation des traits du syndrome de Rett pourraient bénéficier du trofinetide, le premier médicament contre le syndrome de Rett à avoir atteint le bureau de la FDA pour examen.
Bien que l'approbation dépende de la réussite des critères d'évaluation principaux de l'essai, M. Bishop note que l'un des critères d'évaluation secondaires, la liste de contrôle sociale du profil de développement du nourrisson et du petit enfant (Communication and Symbolic Behavior Scales Developmental Profile Infant-Toddler Checklist - Social), administrée par les parents ou les soignants, a également enregistré une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo. L'enquête évalue la communication non verbale, ce qui, selon Mme Bishop, est "le symptôme numéro un dont les soignants disent qu'il est important".
Ces données ne peuvent que favoriser les chances du médicament, mais l'approbation du trofinetide n'est pas une certitude. Le RSBQ a ses détracteurs, et une étude réalisée en 2020 a conclu qu'il n'atteignait pas les normes acceptables pour une mesure d'essai clinique. Il s'agit d'un problème connu dans le monde du Rett.
"C'est un problème sur lequel nous travaillons en tant que communauté", déclare Lieberman, qui voit plus de 100 patients atteints de la maladie de Rett chaque année. Le RSBQ a été créé avant que le test MECP2 ne soit disponible, ce qui signifie qu'il était basé sur des personnes dont le syndrome de Rett n'avait pas été confirmé génétiquement.
Outre l'évaluation de l'efficacité du médicament, la FDA doit également tenir compte de ses effets secondaires. Lors de l'essai de phase 3, environ 80 % des personnes ayant pris le médicament ont souffert de diarrhée, et environ 27 % ont été victimes de vomissements, ce qui a conduit quelque 17 % des participants du groupe ayant pris le médicament à se retirer de l'étude. Mais Bishop affirme qu'il n'y a pas de problème de sécurité et qu'aucune hospitalisation n'a eu lieu au cours de l'essai.
Plus de 90 % des participants ont opté pour une prolongation de l'étude en mode ouvert, note Acadia, et une étude en mode ouvert est également en cours pour les filles atteintes du syndrome de Rett et âgées de 2 à 5 ans. La société a annoncé les résultats de la première extension ouverte lors de sa conférence téléphonique sur les résultats, Bishop notant une "amélioration soutenue et continue" des scores RSBQ et CGI-I au cours des 40 semaines. Cependant, plus de 20 % des participants ont abandonné l'essai en raison d'effets indésirables, et le taux d'abandon global a été de 46 %.
Je suis vraiment étonnée que l'on en soit arrivé à ce stade, mais on ne peut pas se détendre tant qu'on n'a pas reçu ce petit mot : "Approuvé". Margaret Brimble
Les cliniciens et les patients devront donc évaluer les risques par rapport aux avantages, comme pour tout autre médicament. La grande question, selon Lieberman, est la suivante : "Constatez-vous des améliorations ? Car il ne sert à rien de prendre un médicament si ce n'est pas le cas."
Si le médicament est approuvé, Lieberman prévoit de l'essayer avec des patients au cas par cas. La maladie est diagnostiquée sur la base des troubles de la marche, de la perte de l'usage des mains, de la régression de la communication verbale et des mouvements répétitifs des mains, et M. Lieberman affirme qu'il n'y a "rien que je puisse utiliser qui cible ces quatre caractéristiques du syndrome de Rett".
Acadia a déjà un médicament approuvé, un médicament contre la psychose de la maladie de Parkinson appelé Nuplazid. Il a rapporté à la société un chiffre d'affaires net de 517,2 millions de dollars en 2022, mais le trofinetide a pesé sur les résultats. La société a enregistré une perte nette de 216 millions de dollars pour l'année, dont 362 millions de dollars consacrés à la recherche et au développement, et 30 millions de dollars spécifiquement pour la construction de l'approvisionnement commercial du médicament et le paiement de 10 millions de dollars à Neuren.
Telle est la nature du développement d'un médicament. Il est long et coûteux. Mme Brimble le sait elle-même. Après ce jour de 2002, lorsqu'elle et son équipe ont su qu'ils disposaient d'un médicament ayant un effet sur l'organisme, ils l'ont soumis à un essai clinique pour le traitement des traumatismes crâniens. Il y a eu cinq essais de trofinetide pour les lésions cérébrales traumatiques, mais ils n'ont jamais dépassé la phase 2 et ont finalement été interrompus en 2016. Entre-temps, Neuren a utilisé le composé pour un essai sur le syndrome de Rett en 2012 et a ensuite pris de l'ampleur dans la phase 2 qui a attiré l'attention d'Acadia.
Depuis, Mme Brimble a rencontré des jeunes filles et des femmes atteintes du syndrome de Rett dans le monde entier, que ce soit en Nouvelle-Zélande ou à San Diego, en Californie. Elle s'est investie non seulement dans le médicament et le verdict de la FDA, mais aussi dans la communauté qui l'attend.
Cela fait des décennies, mais la "mère du trofinetide" - un surnom que lui ont donné ses étudiants - peut enfin voir la fin du parcours, d'une manière ou d'une autre.
"Je suis vraiment étonnée que l'on en soit arrivé à ce stade", dit-elle, mais "on ne peut pas se détendre tant qu'on n'a pas obtenu ce petit mot : Approuvé".
Citer cet article : https://doi.org/10.53053/ZAKF7190
Une première pour le syndrome de Rett : La FDA approuve le trofinetide pour le traitement du syndrome de Rett !
10 mars 2023
Ce tout premier traitement est approuvé pour les personnes atteintes du syndrome de Rett.
Acadia Pharmaceuticals a annoncé aujourd'hui que son médicament expérimental, le Trofinetide, a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement du syndrome de Rett. Le médicament, commercialisé sous le nom de DAYBUE™, devrait être disponible commercialement aux États-Unis d'ici la fin du mois d'avril 2023.
PS : spectrumnews.org FDA approval of trofinetide may spur further drug development for Rett - 16 mars 2023
by Shaena Montanari / 16 March 2023