Les questions du dépistage prénatal de l'autisme

Quels sont les problèmes posés par les diagnostics prénataux prétendant détecter l'autisme ? Il sont libres d'accès aux USA, mais pas fiables. Ce sont les parents qui décident s'ils sont utiles, et pour quoi. Un article de Spectrum News sur le sujet.

spectrumnews.org   Traduction de "The problems with prenatal testing for autism"
par Marta Zaraska / 14 août 2019

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Lorsque le fils de Maureen Bennie, Marc, avait 10 mois, il a commencé à manquer des étapes importantes de son développement. Il avait eu des problèmes d'alimentation depuis sa naissance et avait souffert d'un trouble du sommeil - et Bennie s'est rapidement inquiétée. "J'avais des amis qui avaient des enfants à peu près à la même époque, dit-elle. "C'était vraiment un bébé très, très différent à tout point de vue."

Bennie a emmené Marc voir un médecin mais n'est pas rentrée à la maison avec un diagnostic clair. Et quand elle est tombée enceinte de nouveau quand Marc avait 17 mois, elle n'a pas pensé que l'enfant qu'elle portait pourrait faire face à des défis similaires. Le diagnostic d'autisme de Marc a été confirmé alors qu'il avait presque 3 ans, et sa petite sœur, Julia, a été diagnostiquée environ un an plus tard, à 23 mois. "Tu ne peux pas croire que c'est la deuxième fois que ça arrive. Vous pensez : quelles sont les probabilités ", dit Bennie, qui a plus tard fondé le "Centre de sensibilisation à l'autisme Inc", une entreprise basée au Canada.

Bennie n'était pas au courant alors que l'autisme réapparaît fréquemment dans les familles : les frères et sœurs des enfants autistes sont environ 20 fois plus susceptibles que la population générale d'être diagnostiqués avec cette condition. Les enfants de Bennie sont nés dans les années 1990, et ce n'est qu'au cours de la décennie suivante que les scientifiques ont appris qu'il y avait de grandes chances pour que leurs frères et sœurs aient des fratries similaires. Si Bennie avait su que Marc était autiste avant sa deuxième grossesse, dit-elle, elle aurait peut-être évité de retomber enceinte.

De nos jours, avec un accès facile aux faits sur la récurrence de l'autisme et, de plus en plus, à des tests permettant de détecter certaines mutations associées à l'autisme chez les fœtus, des parents comme Bennie doivent prendre des décisions difficiles. Certains parents considèrent toute connaissance au sujet de leur enfant à naître comme une plus-value, et ils sont heureux d'avoir l'occasion de se préparer à un enfant sur le spectre - et peut-être de commencer les thérapies tôt. Mais d'autres peuvent craindre d'être mal équipés pour assumer la responsabilité d'élever un enfant ayant des difficultés de développement. Ils peuvent décider d'avoir moins d'enfants après avoir eu un enfant autiste ou même d'interrompre une grossesse en fonction des résultats d'un test prénatal. Dans les enquêtes, les femmes qualifient ces décisions de " torturées " et parlent d'une " recherche frénétique " d'informations complémentaires.

Pour l'instant, cependant, les décisions ne sont pas fondées sur des faits solides : l'information fournie par les dépistages prénataux, comme les échographies, sur l'autisme est incomplète et ne peut qu'indiquer un risque accru. Une étude de 2016, par exemple, a établi un lien entre des anomalies rénales à l'échographie et la présence possible de microdélétions en 17q12, une région chromosomique liée à l'autisme. Une autre étude, publiée plus tôt cette année, a trouvé des liens entre l'excès de liquide cérébral et les mutations du SCN2A, un gène majeur de l'autisme. Cependant, aucune de ces associations n'a été prouvée, si bien que ces parents devraient demander confirmation avec des tests qui détectent les mutations, dit Ronald Wapner, directeur de la génétique reproductive à l'Institute for Genomic Medicine de l'Université Columbia, qui a dirigé l'étude pour le liquide cérébro-spinal. "Personne ne devrait prendre une décision fondée uniquement sur un test de dépistage ; ils devraient tous subir le test de diagnostic," dit-il.

Cependant, les tests de diagnostic ne sont pas non plus définitifs, car les chercheurs tentent toujours de comprendre comment une mutation donnée peut mener à l'autisme. "La plupart des autistes sont probablement polygéniques, ce qui signifie qu'il y a beaucoup, beaucoup de gènes qui y contribuent ", explique Neil Risch, épidémiologiste génétique à l'Université de Californie, San Francisco. Même si deux personnes sont porteuses de la même variante génétique, " l'une peut avoir un syndrome très sévère et l'autre un syndrome beaucoup plus léger - ou sans aucun syndrome ", explique-t-il. Certains parents déclarent se sentir "encore moins informés" après les tests de microréseaux chromosomiques, qui permettent de détecter certaines variantes liées à l'autisme, dit-il.

Les futurs parents peuvent choisir de séquencer le génome entier du fœtus, obtenu par des procédures invasives telles que l'amniocentèse ou le prélèvement de villosités chorioniques, ou par des tests prénataux non-invasifs. La plupart des procédures invasives exigent que les médecins insèrent de longues aiguilles dans l'abdomen d'une femme enceinte pour obtenir du matériel génétique du fœtus, ce qui augmente le risque de fausse couche. Par contre, les tests non invasifs ne nécessitent qu'une simple prise de sang de la mère et ne présentent aucun risque pour le fœtus.

Pour l'instant, la question de savoir quelle technique utiliser pour prélever l'ADN fœtal est sans objet parce que l'American College of Obstetricians and Gynecologists ne recommande pas le séquençage du génome entier pour les diagnostics prénataux, sauf à des fins de recherche. De plus, " cela coûte cher et cela prend du temps, et des personnes spécialisées sont nécessaires pour l'interprétation ", dit Diana Bianchi, directrice du Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development. Cependant, le séquençage du génome est susceptible de devenir de plus en plus courant à mesure que son coût diminue et que davantage de personnes ont accès à des tests non invasifs.

Lorsque cela se produit, avertissent les experts, il est probable qu'une foule de questions épineuses s'y ajouteront. Certains disent que les tests peuvent mener à plus d'interruptions de grossesse - au détriment de la neurodiversité d'une société.

En Islande, par exemple, seulement deux enfants atteints du syndrome de Down sont nés chaque année depuis l'introduction des tests prénataux pour le syndrome au début des années 2000.

Plus les tests prénataux de dépistage de l'autisme deviendront sensibles, plus ils sont susceptibles de présenter aux familles des dilemmes de plus en plus difficiles. "Que devrions-nous tester ? Qu'est-ce qu'on ne devrait pas tester ?" dit Wapner . "Au fur et à mesure que nos outils s'améliorent, ces questions deviennent plus importantes ; tout cela mérite une discussion très difficile."

Tests sensibles

Avant l'introduction des tests non invasifs en 2011, de nombreuses femmes enceintes ne se soumettaient pas aux tests d'ADN prénataux en raison des risques encourus, à moins d'avoir plus de 35 ans ou d'avoir des antécédents familiaux de certaines maladies génétiques. Les tests non invasifs analysent le sang de la mère pour isoler des fragments d'ADN placentaire, qui est généralement identique à l'ADN fœtal. Depuis l'introduction des tests il y a huit ans, l'utilisation des méthodes de dépistage invasives a diminué de plus de 40 % entre 2013 et 2017 à New York, par exemple.

Un test non invasif pour le syndrome de Down est très précis : sa sensibilité et sa spécificité sont toutes deux supérieures à 99 %. Mais l'utilité du dépistage prénatal non invasif de l'autisme est limitée. Certains laboratoires commerciaux qui offrent ces tests prétendent qu'ils peuvent dépister des mutations dans une gamme de gènes, dont certains sont liés à l'autisme. Mais seul "un très faible pourcentage de cas d'autisme" a pu être identifié de cette façon, prévient M. Wapner.

Ces tests non invasifs sont entrés sur le marché d'une manière inhabituelle - un test que Bianchi appelle "à l'envers". Les tests génétiques provenaient auparavant de laboratoires universitaires, et les résultats étaient ensuite " traduits en soins aux patients à l'aide des recommandations des sociétés professionnelles ", dit-elle. Les tests non invasifs ont plutôt été largement développés par des sociétés commerciales. Chaque laboratoire recherche ses propres gènes de l'autisme et prend ses propres décisions quant à ceux qui pourraient être pertinents. "C'est comme au Far West", dit Wapner.

Associés au séquençage de génomes entiers ou du moins de parties codant pour les protéines, ces tests seraient plus puissants. Ils pourraient détecter des microdélétions chromosomiques liées à l'autisme, par exemple, qui sont trop petites pour être détectées par des analyses de microréseaux. Mais ils pourraient aussi produire des résultats plus accidentels et ambigus.

"Que devrions-nous tester ? Qu'est-ce qu'on ne devrait pas tester ? Au fur et à mesure que nos outils s'améliorent, ces questions deviennent plus importantes." Ronald Wapner

Prenons le cas d'une femme de 37 ans qui a opté pour un test non invasif à sa 12ème semaine de grossesse, en 2017. Les résultats étaient inquiétants, suggérant des problèmes sur les chromosomes 13, 18, 21 et X. Six semaines plus tard, elle a subi une amniocentèse et une analyse sur microarray - pour tester les anomalies chromosomiques fœtales - et tout est revenu normal. Par mesure de sécurité, cependant, le laboratoire a effectué un séquençage du génome entier de ce qu'il présumait être de l'ADN fœtal recueilli pendant le test non-invasif. Ils ont trouvé un motif en dents de scie suggérant un cancer. Les médecins ont transféré leur inquiétude de son bébé à elle et lui ont conseillé de passer un scanner corporel, qui a révélé des lésions sur son foie. L'enfant s'est avéré aller bien, mais la mère a reçu un diagnostic de cancer du côlon de stade quatre.

"Nous reconnaissons de plus en plus que la mère est parfois à l'origine de schémas d'ADN anormaux ", dit Bianchi. L'ADN obtenu pour le test ne provient pas toujours du fœtus ou du placenta, mais plutôt de la mère. Pourtant, il est peu probable qu'une femme enceinte sur le point de subir un test soit informée qu'elle pourrait recevoir des nouvelles importunes au sujet de sa propre santé. Dans un sondage mené auprès de plus de 300 conseillers en génétique, moins d'une personne sur trois a régulièrement mis en garde les femmes contre cette possibilité. Et dans une étude menée auprès de sages-femmes néerlandaises qui conseillent régulièrement les femmes enceintes au sujet des tests, seulement 59 % ont répondu correctement aux questions de base sur la technologie.

Les résultats des tests génétiques prénataux peuvent prêter à confusion, même en dehors de ce genre de découvertes fortuites. Par exemple, il est difficile de prédire pendant la grossesse l'effet de certaines microdélétions sur un enfant. "Nous pouvons détecter des variantes génétiques qui semblent suspectes, mais sans voir l'enfant plus tard, nous ne pouvons pas vraiment les qualifier de causales", dit Risch. En d'autres termes, les chances d'un " faux positif " sont plus élevées avant la naissance. Pour cette raison, de nombreux laboratoires sont plus prudents dans leur façon de déclarer les variantes génétiques trouvées avant la naissance qu'après.

Pour les familles qui ont des enfants autistes plus âgés, Bianchi suggère une alternative plus sûre : testez le couple et les enfants plus âgés avant d'allumer les projecteurs sur le fœtus. "Vous concentreriez vos tests prénataux pour le prochain enfant en fonction de ce que vous avez trouvé ", dit-elle. Si l'enfant plus âgé n'a aucune implication génétique perceptible, il n'est pas logique de tester le fœtus. Si l'enfant plus âgé est atteint d'une maladie génétique évidente, comme le syndrome du chromosome X fragile, il serait toutefois logique de tester également le fœtus.

Défis éthiques

Étant donné l'incertitude entourant le dépistage génétique prénatal de l'autisme - et les réactions émotionnelles intenses à des résultats ambigus - certains couples y voient peu d'intérêt, selon les recherches. Des études montrent également que peu de couples - seulement 15,9 % dans une enquête - interrompraient une grossesse si un test prénatal indiquait que leur enfant était à risque de développer une forme grave d'autisme. Dans cette même enquête, ce chiffre était de près de 43 % pour le syndrome de Down.

Des résultats ambigus pour l'autisme semblent également avoir un impact limité à long terme. Dans une enquête réalisée en 2018, Wapner et ses collègues ont constaté que les parents qui avaient reçu des résultats de tests prénataux ambigus jugeaient leur bébé moins compétent à 12 mois que ceux qui étaient rentrés chez eux avec un résultat normal. Pourtant, ce point de vue a disparu lorsque les enfants ont atteint l'âge de 3 ans - à ce moment-là, beaucoup de parents ont dit qu'ils avaient commencé à regretter la décision d'effectuer le test en premier lieu.

Certains parents qui veulent des tests prénataux de dépistage de l'autisme disent que c'est parce qu'ils aimeraient être prêts à commencer les interventions le plus tôt possible. Jonathan Green, pédopsychiatre à l'Université de Manchester au Royaume-Uni, a mis au point une thérapie de communication sociale que les parents et les cliniciens peuvent appliquer à des bébés d'à peine 9 mois. Lui et son équipe ont testé l'approche chez 28 nourrissons qui ont un frère ou une sœur plus âgé(e) atteint d'autisme. Ils ont d'abord enregistré l'interaction des parents avec leurs enfants à la maison. Ensuite, un thérapeute s'est assis avec les parents pour passer en revue les vidéos et leur donner des commentaires. "Ce que nous visons dans ce traitement, c'est de modifier la façon dont le parent est capable de lire et de répondre à la communication de l'enfant ", dit Green. La recherche n'en est qu'à ses débuts, mais il semble qu'elle favorise la communication chez les enfants autistes et les enfants typiques, dit-il.

"Nous reconnaissons de plus en plus que la mère est parfois la source d'ADN anormal." Diana Bianchi

Une autre thérapie précoce étudiée vise l'ocytocine - une hormone impliquée dans le lien social. Les modèles de rats autistes traités par voie intranasale avec de l'ocytocine peu après la naissance présentent moins de comportements autistiques que les rats non traités. Il pourrait même y avoir des moyens de traiter certaines formes d'autisme avant la naissance. Chez la souris, les chercheurs ont utilisé l'outil d'édition de gènes CRISPR pour corriger les mutations génétiques nuisibles responsables du syndrome d'Angelman. De plus, l'administration de bumétanide, un médicament contre l'hypertension artérielle aux rates gravides juste avant le début du travail, semble réguler le système d'ocytocine et atténuer les caractéristiques de l'autisme chez leurs petits.

Pour l'instant, l'avantage le plus concret des tests génétiques prénataux pourrait être simplement d'aider les parents à mieux comprendre la probabilité que l'autisme se reproduise chez un autre enfant de la famille - ce dont beaucoup ignorent l'existence. Les erreurs de compréhension entre les parents varient selon l'endroit où ils vivent. Dans une enquête menée aux États-Unis, plus de 14 % des parents ayant un enfant autiste ont déclaré qu'ils pensaient que le risque d'avoir un deuxième enfant sur le spectre se situerait entre 75 et 99 %. En Espagne, environ un tiers des parents affirment que le risque est exactement 50-50 ; à Taïwan, où la stigmatisation des personnes handicapées est plus forte, les parents estiment que le risque est encore plus faible, à environ 33 %.

La proportion de parents qui décident de ne pas avoir plus d'enfants après un diagnostic d'autisme varie également selon la région. En Californie, environ un sur trois prend cette décision, selon une étude. En revanche, une étude menée au Danemark a estimé ce chiffre à seulement 6 %. Les chercheurs qui ont mené cette étude soulignent que l'accès aux soins de santé gratuits au Danemark pourrait atténuer les difficultés financières d'un enfant autiste.

Maureen Bennie dit maintenant qu'elle ne voudrait pas qu'il en soit autrement. Si elle avait su pour l'autisme de Marc plus tôt et qu'elle avait décidé de ne pas avoir d'autres enfants, cela aurait été une terrible erreur. "[Marc et Julia] se soutiennent vraiment l'un l'autre. Je pense que si je n'avais pas eu deux d'entre eux autistes, ce serait une vie beaucoup plus solitaire et isolée pour eux ", dit-elle. Ses deux enfants réussissent bien à l'âge adulte, ajoute-t-elle : "Un test ne vous dira jamais comment cet enfant va se débrouiller dans la vie."


PACT, méthode développée par Jonathan Green

Bumétanide - Ocytocine

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