Le lithium présent dans l'eau potable contribue-t-il à l'autisme ?

spectrumnews.org Traduction de "Journal club: Does lithium in drinking water contribute to autism?" - 11 avril 2023

Club de lecture : Le lithium présent dans l'eau potable contribue-t-il à l'autisme ?

• Note de la rédaction de Spectrum

Depuis la publication de cet article, deux critiques indépendantes de l'étude et une réponse des auteurs de l'étude ont été publiées dans le JAMA Pediatrics le 2 octobre 2023.

• Expert : Brian Lee, Professeur associé, Université Drexel

Le lithium, un métal alcalin, est le 33e élément le plus courant de la croûte terrestre, que l'on trouve couramment dans l'eau potable et qui n'est pas réglementé aux États-Unis par la loi sur la salubrité de l'eau potable. Le lithium est également un médicament psychiatrique reconnu et efficace (certains l'ont même qualifié de "magique") : Il s'agit d'un traitement de première intention pour les troubles bipolaires et il est également prescrit pour d'autres raisons, telles que les troubles dépressifs majeurs et les comportements suicidaires. Bien que l'utilisation du lithium en psychiatrie remonte au milieu du XIXe siècle, ses mécanismes d'action restent largement méconnus. Cependant, les effets neuromodulateurs du lithium sur le cerveau sont évidents, d'où son utilisation de longue date en psychiatrie.

Dans ce contexte, une étude récente de Zeyan Liew et de ses collègues, publiée dans le JAMA Pediatrics, établissant un lien entre la présence de lithium dans l'eau potable pendant la grossesse et l'autisme chez les enfants au Danemark, est très intéressante. L'étude a échantillonné les concentrations de lithium dans les réseaux d'eau publics du Danemark - principalement en 2013, avec des échantillons supplémentaires de 2009 et 2010 - pour environ la moitié de la population danoise. Les auteurs ont ensuite utilisé un modèle statistique pour interpoler spatialement les concentrations de lithium pour l'ensemble du pays et ont attribué des expositions au lithium à 52 706 enfants - dont 8 842 atteints d'autisme - nés entre 2000 et 2013, en fonction de l'adresse résidentielle de leur mère pendant la grossesse. Par rapport aux enfants situés dans le quartile inférieur d'exposition au lithium, ceux situés dans le quartile supérieur avaient un risque d'autisme près de 50 % plus élevé.

Pour faire écho à l'éditorial de David Bellinger qui accompagne l'étude, ce travail présente deux points forts notables : Premièrement, il ne s'agissait pas d'une expédition de prospection ; il s'agissait d'une étude fondée sur des hypothèses, avec un soutien plausible de la recherche en sciences fondamentales, et elle était motivée par le besoin d'obtenir davantage de données sur la sécurité d'un élément important, avec des implications pour la politique publique concernant l'eau potable et la gestion des médicaments pendant la grossesse. Deuxièmement, l'étude a évalué les résultats des enfants à l'aide des codes de diagnostic figurant dans les registres nationaux danois, riches en données, qui ont une excellente valeur prédictive positive - si une personne a un code de diagnostic relatif à l'autisme, il y a 97 % de chances qu'elle soit réellement autiste.

Il existe toutefois certaines limites. Dans une étude cas-témoins comme celle-ci, la principale préoccupation est de savoir si la stratégie d'échantillonnage induit un biais. La nouvelle étude a inclus tous les enfants autistes éligibles au Danemark et a sélectionné au hasard des témoins dans la population danoise. Si les cas et les témoins sont échantillonnés dans des populations géographiques différentes, les résultats pourraient simplement refléter les différences géographiques dans la prévalence de l'autisme ou les facteurs de confusion plutôt que les différences géographiques dans les concentrations de lithium dans l'eau potable. Dans des pays comme les États-Unis et la Suède, l'autisme est mieux identifié (c'est-à-dire plus répandu) dans les grandes villes, où de meilleures ressources diagnostiques sont disponibles. Cette tendance est également évidente au Danemark, où Copenhague et d'autres grandes zones urbaines ont fourni 57 % des participants autistes de la nouvelle étude, mais seulement 49 % des témoins. On pourrait s'attendre à ce que ces pourcentages soient égaux s'il n'y avait pas de biais d'échantillonnage.

En outre, les zones urbaines présentaient des concentrations de lithium nettement plus élevées : 46 % des participants autistes des zones urbaines ont été exposés au quartile le plus élevé de lithium, alors que seulement 14 % des autistes des zones rurales ont été exposés au niveau le plus élevé. Bien que les auteurs aient tenté d'ajuster les résultats en fonction de la zone de résidence, il est probable que cette stratégie d'échantillonnage entraîne un biais résiduel : Lorsque les chercheurs ont retiré les personnes vivant en milieu rural de l'analyse, les effets du lithium dans les 2e et 3e quartiles ont presque diminué de moitié, passant respectivement de 24 et 26 % d'augmentation des risques d'autisme à 14 et 16 %.

Bien que les auteurs aient constaté qu'un seul facteur de confusion non mesuré n'expliquait pas les résultats, il est toujours plausible que plusieurs facteurs combinés puissent l'expliquer. La santé mentale de la mère et le statut socio-économique de l'individu sont probablement liés à l'exposition au lithium et à l'autisme chez l'enfant, mais aucun de ces facteurs n'a été pris en compte.

La précision de la quantification de l'exposition au lithium est également un problème, étant donné qu'il n'y a pas de données disponibles sur la dose, le lieu ou le moment de l'exposition réelle des participants. Comme le souligne Bellinger dans son éditorial, les concentrations de lithium restent probablement stables dans le temps, car les sources géogènes ne changent généralement pas.  Mais l'association du lithium avec le risque d'autisme pourrait facilement être interprétée comme étant pertinente pour d'autres périodes au-delà de l'exposition pendant la grossesse (par exemple, un an avant la grossesse ou un an après la grossesse), ce qui conduirait à des interprétations différentes sur la nature du risque posé par le lithium.

Enfin, la nature "approximative" de la mesure de l'exposition au lithium pose un autre problème : les auteurs ne semblent pas avoir utilisé de méthode statistique pour tenir compte de la grande incertitude inhérente à la mesure de l'exposition - les estimations ponctuelles sont donc susceptibles d'être faussées (bien que la direction soit inconnue) et les intervalles de confiance sont artificiellement étroits.

Tout cela pour dire que cette seule étude ne nous permet pas de dire si l'exposition prénatale au lithium est réellement un problème pour l'autisme. Liew et al. sont à juste titre prudents et ne surinterprètent pas leurs résultats, et leur appel à un examen plus approfondi est prudent.

Quel examen approfondi devrait-on alors effectuer ? Il est peu probable que des essais cliniques randomisés, l'étalon-or des études de santé publique, soient réalisables étant donné les problèmes éthiques liés à l'étude de personnes enceintes ainsi que les problèmes logistiques liés à la réalisation d'études de grande envergure sur une période suffisamment longue pour enregistrer les diagnostics d'autisme. Des études observationnelles sont donc nécessaires. L'utilisation de médicaments à base de lithium pendant la grossesse n'a jamais été impliquée, et encore moins étudiée, dans l'autisme, même si les concentrations de lithium provenant des médicaments sont de plusieurs ordres de grandeur plus élevées que les concentrations les plus élevées rapportées dans la présente étude à partir de l'eau de boisson. Par conséquent, le point de départ évident est une étude visant à déterminer si l'utilisation de médicaments à base de lithium pendant la grossesse est associée à l'autisme.

Des études de réplication du lithium dans l'eau potable et de l'autisme devraient être réalisées dans différentes zones géographiques, idéalement avec des mesures de lithium dans l'eau potable qui correspondent bien aux concentrations biologiques réelles mesurées chez les personnes enceintes. Le domaine semble également manquer d'études sur des modèles animaux du lithium concernant le développement neurologique et les doses, les durées ou les moments d'exposition qui pourraient être pertinents pour le risque. Des analyses génétiques et épigénétiques de la réponse au lithium devraient être menées pour connaître les déterminants potentiels de la susceptibilité individuelle aux effets du lithium sur le développement neurologique, s'il y en a.

Enfin, pour conclure, que signifie la présente étude sur la façon dont le grand public devrait envisager la présence de lithium dans l'eau potable ou sur la façon dont les politiques publiques devraient réglementer l'eau potable ? En un mot : rien.

Il convient de noter que des études menées dans de nombreux pays ont suggéré que des concentrations plus élevées de lithium dans l'eau potable sont associées à une diminution du nombre d'admissions en hôpital psychiatrique, du nombre de décès par suicide, de l'incidence de la démence et des taux de criminalité violente et non violente. Certains scientifiques ont proposé d'ajouter du lithium à l'eau potable pour améliorer la santé cérébrale, à l'instar de la fluoration de l'eau pour améliorer la santé dentaire, bien que les données soient encore préliminaires et que des questions éthiques évidentes se posent.

À ce stade de la recherche, les effets du lithium sur l'autisme sont incertains. Cependant, l'étude de Liew et de ses collègues reste précieuse pour la formulation d'hypothèses et constitue un point de référence précieux pour les prochains scientifiques qui se pencheront sur la question.

Citer cet article : https://doi.org/10.53053/SCBZ3308