spectrumnews.org Traduction de "Organoids identify potential therapies, circuit flaws for autism-linked syndromes" - 21 novembre 2022
Des organoïdes permettent d'identifier des thérapies potentielles et des défauts de circuit pour les syndromes liés à l'autisme
Peter Hess
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Les organoïdes cérébraux - des nœuds de tissu neuronal cultivés à partir de cellules souches - ont montré un nouveau potentiel pour imiter les conditions liées à l'autisme dans deux études inédites présentées la semaine dernière à Neuroscience 2022 à San Diego, en Californie.
Dans l'une des études, les chercheurs ont généré des organoïdes corticaux porteurs d'une mutation du gène CDKL5, qui provoque un trouble de déficience en CDKL5 (CDD) - une condition liée à des défauts synaptiques, des crises d'épilepsie et des traits d'autisme. Les chercheurs ont cultivé des grappes dérivées des cellules d'une personne atteinte du trouble de la déficience en CDKL5, ainsi que des organoïdes de contrôle dérivés des cellules de la mère de cette personne, qui n'est pas atteinte de la pathologie.
Les deux ensembles d'organoïdes sont constitués principalement de neurones excitateurs et d'astrocytes, mais ils contiennent également des neurones immatures, des oligodendrocytes, des neurones inhibiteurs et des cellules progénitrices neurales, selon le séquençage de l'ARN mononucléaire. Les organoïdes CDD présentent des pics de signalisation calcique nettement plus forts et plus fréquents que les témoins, et ils ont plus de synapses.
Parmi les 5 000 candidats médicaments différents auxquels l'équipe a exposé les lots d'organoïdes, 22 ont réduit le nombre de pics de signaux calciques dans le groupe CDD, mais pas dans le groupe témoin.
Les chercheurs recherchent des composés similaires qui, en théorie, touchent la même cible que les 22 composés présents dans les organoïdes, afin de déterminer les mécanismes d'action communs des médicaments.
"Plutôt que d'utiliser un produit qui ne traite que les symptômes, nous voulons frapper un élément qui se trouve dans la voie de la CDKL5", explique Matthew Green, chercheur chargé de l'étude et responsable du criblage chez VyantBio, une société de recherche de médicaments située à Cherry Hill, dans le New Jersey.
Une étude indépendante a utilisé des "assembloïdes", des groupes de cellules représentant plusieurs régions du cerveau - dans ce cas, le striatum et le cortex cérébral - pour examiner les effets des délétions dans la région chromosomique 22q13.3, à l'origine du syndrome de Phelan-McDermid. Les personnes atteintes du syndrome de Phelan-McDermid ont des problèmes de langage, des crises d'épilepsie et, souvent, de l'autisme.
Selon une étude réalisée en 2020, ces assembloïdes, cultivés à partir de cellules données par des personnes atteintes du syndrome, développent des projections neuronales à longue portée qui forment des synapses avec des neurones distants et présentent une activité neuronale qui n'est pas observée dans les organoïdes striataux.
Les résultats non publiés comprennent de nouvelles données sur l'activité calcique dans les organoïdes complexes, explique Yuki Miura, chercheur dans le laboratoire de Sergiu Pasca, professeur associé de psychiatrie et de sciences du comportement à l'université Stanford en Californie.
Dans trois ensembles d'assembloïdes cultivés à partir de cellules de personnes présentant une délétion 22q13.3, Miura et ses collègues n'ont constaté aucune différence de taille significative par rapport à trois ensembles d'assembloïdes témoins. Ils ont également constaté que des projections neuronales s'étaient développées pour unir les sections corticales et striatales des deux ensembles, comme en témoigne la signalisation calcique dans les neurones striataux en réponse à l'activation optogénétique des sections corticales.
En revanche, les assembloïdes 22q13.3 présentaient une synchronisation réduite du réseau, signe de défauts synaptiques - des résultats qui correspondent à ce que l'on observe chez l'homme et la souris, précise-t-il. Cette similitude confirme l'utilité des organoïdes pour l'expérimentation et le dépistage des médicaments afin de remédier aux effets cliniques de cette variante, tels que les crises d'épilepsie.
"Nous pouvons observer la formation de synapses, mais je veux améliorer le système en y ajoutant des cellules plus matures, ce qui permettrait de saisir un moment ultérieur du développement", explique M. Miura. Il s'efforce également d'ajouter d'autres types de cellules et d'autres régions du cerveau au modèle.
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Citer cet article : https://doi.org/10.53053/LQLA7352