Michael Rutter : Progrès dans la compréhension de l'autisme: 2007-2010

Un article de synthèse sur l'autisme écrit par Michaël Rutter, pédopsychiatre britannique, il y a 10 ans et présentation de ses études sur les orphelins roumains.

12 juillet 2021
Le professeur Sir Michael Rutter prend sa retraite après 55 ans à l'IoPPN

Le professeur Sir Michael Rutter prend sa retraite de l'Institute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience (IoPPN) de King's et reçoit le titre de professeur émérite après avoir travaillé à l'Institut pendant 55 ans.

screenshot-2021-07-15-at-20-30-04-professor-sir-michael-rutter-retires-after-55-years-at-the-ioppn

A cette occasion, ci-dessous la traduction d'un article de synthèse sur l'autisme publié il y a 10 ans, suivi de la présentation de ses études sur les orphelins roumains.


J Autism Dev Disord - DOI 10.1007/s10803-011-1184-2 Journal of Autism and Developmental Disorders 12 février 2011

Progress in Understanding Autism: 2007–2010 - Michael L. Rutter

Progrès dans la compréhension de l'autisme: 2007-2010

Résumé

Le progrès scientifique est discuté en rapport aux questions cliniques ; aux questions génétiques ; aux questions environnementales; et à l'état d'avancement des traitements psychologiques. Il est conclu que des gains substantiels dans les connaissances ont été réalisés au cours des 3 dernières années, et il y a eu quelques résultats inattendus, mais des casse-tête importants restent. Nous devrions espérer de plus en plus de gains dans les années à venir, mais à la fois la prévention et le traitement restent insaisissables.

Dans cet article, le progrès scientifique sera discuté en rapport avec les progrès dans notre compréhension des caractéristiques cliniques, avancées dans la génétique, dans l'environnement de la recherche, et l'état d'avancement des traitements psychologiques. La science fondamentale, incluant des modèles animaux, n'est pas passée en revue ici, même si les conclusions sur les neurones miroirs et l'immunologie sont évidemment potentiellement très importantes. L' l'accent a été mis plus particulièrement sur les progrès au cours des 3 dernières années, mais l'attention est aussi apportée aux résultats antérieurs quand ils sont pertinents pour les questions contemporaines.

Document basé sur une conférence sur « l'état de l'art » au 9ème Congrès International d'Autisme Europe à Catane, en Sicile, 8-10 Octobre 2010.

M. Rutter L. (&) MRC Social, Genetic & Developmental Psychiatry Centre, Institute of Psychiatry, King’s College London, PO Box 80,

De Crespigny Park, Denmark Hill, London SE5 8AF, UK e-mail: camilla.azis@kcl.ac.uk

Caractéristiques cliniques

Étant donné qu'il y a eu un énorme investissement en recherche clinique qui remonte à plus d'un demi siècle, on pourrait supposer que tout ce qui devait être connu est déjà bien établi et sans controverses. Cependant, c’est loin d'être le cas.

Développement régressif

Bien que le fait que le phénomène de régression temporaire dans le développement (en particulier des compétences de langage et liées au langage) est relevé dans les premiers articles sur l'autisme, il y avait eu, jusqu'à récemment, peu de recherche systématique étonnamment sur le phénomène. Cette situation est maintenant en train de changer. Au début, certaines personnes étaient sceptiques quant à la réalité de la régression, mais des études bien menées sur les vidéos familiales (Werner et Dawson 2005) ont confirmé la validité du phénomène. La question suivante qui avait besoin d’être débattue était de savoir si une telle régression s'est produite dans tous les troubles neurodéveloppementaux ou si elle a été de quelque manière particulièrement caractéristique de l'autisme. Les conclusions des études par Baird et al. (2008a) et Pickles et al. (2009) ont montré que la période de régression était nettement rare dans d'autres troubles neurologiques, mais semblait être assez fortement associée à l'autisme. Les résultats ont également suggéré qu'il était erroné de penser que la régression comme un phénomène catégorique « présent / absent »; plutôt, même des degrés mineurs de régression ont été ‘pointeurs’ vers l'autisme. Parr et al. (Sous presse), utilisant les données de fratries affectées, ont constaté que le taux de concordance de 18,9% n'était pas nettement au-dessus des 13,5% prévus en vertu de l'indépendance. L'ensemble du taux de régression trouvé (24%), est étroitement comparable à celui rapporté dans des échantillons ‘singleton’ et épidémiologiques. Plusieurs questions découlent de ces constatations. Premièrement, si même des degrés moindres de régression sont d'importance pour le diagnostic, quels critères devraient être utilisés pour l'identifier? Deuxièmement, quels processus neuronaux sous-tendent l'apparition d’une régression? Les résultats suggèrent qu'il est peu probable que la régression soit due à des facteurs qui sont exogènes à l'autisme, mais, néanmoins, quels processus neuronaux sont-ils à l'origine de la régression?

Compétences savantes

La situation en matière de compétences savantes est un peu comparable à celle déjà constatée pour la régression. En effet, ces compétences ont été observées dès le début (Asperger 1944; 1989 Frith; Kanner 1971; Treffert 2010). Notre compréhension des compétences savantes a été considérablement accrue par les études pionnières entreprises par O'Connor et Hermelin (1988; Hermelin 2001). Grâce à des modèles expérimentaux innovants et à l'utilisation de groupes appropriés de comparaison, ils ont montré que les compétences savantes représentaient des capacités réelles et non pas simplement des astuces. On a souvent supposé que les compétences savantes étaient tout à fait rares dans l'autisme, mais l'étude systématique de Howlin et al. (2010) a montré qu’un tiers des autistes ont soit une compétence savante basée sur un rapport des parents ou une habileté exceptionnelle cognitive. Il est frappant, toutefois, qu’aucune personne ayant un QI non verbal en dessous de 50 ne répondait aux critères d'une compétence savante et il est évident que le terme général traditionnel d’ ''Idiot Savant'' est trompeur et devrait être abandonné. Les compétences savantes peuvent parfois se produire chez des individus avec un très faible QI non verbal mais ce n'est pas la situation habituelle. De nombreuses études ont montré que l'éventail des compétences est très large, couvrant des compétences par éclats à une extrémité, des savants prodigieux à l'autre, et des savants talentueux au milieu. Des études comparatives systématiques entre l'autisme et d’autres troubles sont encore à entreprendre, mais il semble que les compétences savantes sont particulièrement couramment associées à l'autisme. Des études psychologiques ont suggéré qu'un style cognitif axé sur le détail peut prédisposer à des talents dans des domaines savants; d'autres ont fait valoir que le souci du détail a son origine dans une hypersensibilité sensorielle. Le terme « talent » semblerait impliquer une capacité en construction mais il est également ressorti d'une gamme de recherches différentes qu’une pratique intensive prolongée est également impliquée. C’est frappant que l'autisme soit associé à une déficience intellectuelle et à des talents supérieurs, et la question est - quel genre de fonctionnement neuronal pourrait expliquer les deux à la fois?

L'épilepsie et les nouveaux troubles psychiatriques

Il est reconnu depuis longtemps que le quart environ des autistes sont épileptiques (Volkmar et Nelson 1990). Toutefois, l’étude première de suivi de Rutter (1970), avait frappé en montrant que dans de nombreux cas les crises d'épilepsie ne commençaient pas avant l'adolescence. Le suivi récent dans la vie des adultes mené à plus grande échelle, par Bolton et al. (Sous presse) a des conclusions qui sont importantes à plusieurs égards. Premièrement, le taux d'épilepsie (22%) chez les individus atteints d'autisme est sensiblement plus élevé que le taux dans la population générale - 0,63% au même âge. Deuxièmement, la proportion des enfants autistes souffrant d'épilepsie qui a développé des convulsions pour la première fois après l'âge de dix ans (58%) était significativement plus élevée que celle d'une étude nationale de la population générale ou dans une cohorte écossaise d'enfants avec retard mental idiopathique (Goulden et al. 1991). L'épilepsie était significativement plus fréquente chez les personnes souffrant d'un langage très limité ou d’un faible quotient intellectuel non-verbal, mais l'épilepsie est apparue chez les autistes à tous niveaux d'intelligence. L'épilepsie n'était pas liée à la gravité de l'autisme, ni était associée à des antécédents familiaux d'épilepsie. D’un autre côté, l'épilepsie a été associée à la probabilité d'avoir relativement un phénotype plus large d’autisme – ce qui propose que l'épilepsie était associée à une susceptibilité familiale globale à l'autisme. Elle n'a pas été associée à la régression et elle n'était pas non plus associé à l'élaboration de nouvelles conditions médicales. L'apparition tardive inhabituelle de l'épilepsie doit avoir un sens neuropathologique, mais cela reste obscur.

Une étude distincte basée sur le même échantillon (Hutton et al. 2008) a montré qu'environ un cinquième des autistes a développé un nouveau trouble psychiatrique à l’âge adulte. Ce n’était pas associé à la présence d'épilepsie ou au moment de l'apparition de crises d'épilepsie. La plupart des troubles communs étaient de type affectif, mais la présence de trouble obsessionnel-compulsif et de catatonie (qui semblait généralement être issu de symptômes obsessionnel-compulsif) semble être particulièrement caractéristique des autistes. Bien que les autistes peuvent parfois développer de nouveaux désordres qui semblent être étroitement liés à leur autisme, de nombreux nouveaux troubles semblent apparaître de manière relativement indépendante, mais peut-être précipités par des changements majeurs de la vie.

Augmentation de la taille du cerveau

Dans son premier article décrivant l'autisme, Kanner (1971) a noté que quatre des onze individus étudiés avaient une tête exceptionnellement large. Peu d’avis ont été pris sur la taille de la tête depuis de nombreuses années. Cependant, durant les années 1990, il y a eu plusieurs articles sur différentes études en notant que l'augmentation de la taille de la tête était fréquente chez les individus atteints d'autisme (Woodhouse et al. 1996). À peu près au même moment, les premières études structurelles d'imagerie cérébrale ont de même montré une augmentation de la taille du cerveau (Piven et al. 1995). Depuis lors, de nombreuses études d'imagerie ont montré une augmentation de la taille du cerveau dans une minorité importante d’autistes (Engeland Palmen et van 2004). Les résultats suggèrent essentiellement une croissance globale accrue du cerveau. Les conclusions sur le modèle de croissance du cerveau ne sont pas concluantes et on ne sait pas s’il reflète un excès de neurones, et / ou réduit la taille synaptique (Keller et Persico 2003). La plus importante découverte récente est que la taille du cerveau est normale à la naissance, mais augmente de façon marquée durant les premières années - une période de temps qui correspond à celle des premières manifestations évidentes de l'autisme (Courchesne et al 2003, 2007. Redcay et 2005 Courchesne). Dans l'ensemble, la preuve suggère que la croissance du cerveau atteint un plateau au milieu de l'enfance, mais il y a des articles selon lesquels, éventuellement à un degré moindre, la taille du cerveau peut rester élargie au cours de l'adolescence et la vie adulte. L'importance majeure de la découverte de l’augmentation précoce de la croissance du cerveau, c'est qu'elle indique une sorte de processus neuronal qui ne vient en ligne que dans la période des tout-petits, même si la susceptibilité génétique a sans doute été présente dès avant la naissance. Tout ce que ce processus comprend reste inconnu, mais, bien que des études comparatives suffisantes n'aient pas encore été entreprises, il semble que cette augmentation puisse être propre à l'autisme. Le défi qui reste à déterminer est quels processus neuronaux se pourraient être.

Dimension ou catégorie diagnostique

Tout au long de la médecine, y compris dans le domaine des troubles mentaux, il est devenu évident que la plupart des conditions ont une dimension de susceptibilité (Rutter, 2003). Le concept d'un phénotype plus large de l'autisme (voir ci-dessous) implique que les approches dimensionnelles sont pertinentes pour l'autisme, comme elles le sont dans la plupart des autres maladies multifactorielles. Cependant, ces dernières années, il y a eu la demande additionnelle que l'autisme peut ne pas constituer un syndrome de cohésion. Au contraire, les composantes individuelles de l'autisme peuvent non seulement être plus distinctes de celles habituellement appréciées, mais aussi elles peuvent refléter des influences génétiques différentes (Happe et Ronald 2008; Ronald et al. 2005). Cette suggestion est raisonnable, mais les éléments de preuve à ce jour sont contradictoires et peu concluants. Qu'est-ce qui est nécessaire afin de tester la proposition correctement, est-ce une étude en population générale dans laquelle les différentes composantes de l'autisme sont individuellement, de manière adéquate et indépendante mesurées (d'une manière qui ne nécessite pas les concepts de diagnostic), afin de répondre à la question de savoir dans quelle mesure les trois principaux domaines de faiblesse vont se produire. Dans la lutte sur cette question, il serait important de reconnaître qu'on ne peut présumer qu'il y a trois domaines. Par exemple, beaucoup de preuves suggèrent que la distinction entre la réciprocité sociale et la communication sociale est artificielle et que ces deux domaines seraient mieux combinés (voir Gotham et al. 2007). D'autre part, il y a autant d'incertitude quant à la façon de traiter toutes les fonctionnalités de langage anormales telles que des énoncés stéréotypés, des rituels verbaux, des questions inappropriées, néologismes, et inversion pronominale. L'analyse factorielle du questionnaire de communication sociale a suggéré que cela nécessitait d'être traité comme un domaine distinct (Rutter et al 2003. Berument et al. 1999). Des questions assez semblables ont été posées en ce qui concerne les comportements répétitifs restreints. Par exemple, Lam et al. (2008) ont suggéré que les éléments de preuve indiquaient que les intérêts circonscrits nécessitaient d’être différenciés des comportements moteurs répétitifs. Ce que tout cela signifie est que l'ouverture d'esprit doit être maintenue sur la cohésion, ou autrement, des différentes caractéristiques des troubles du spectre autistique.

Phénotype plus large

Les études de jumeaux de Folstein et Rutter ont fourni la première preuve que la responsabilité génétique de l'autisme était étendue au-delà du diagnostic traditionnel (Folstein et Rutter, 1977; Le Couteur et al. 1996). Depuis lors, de nombreuses études ont confirmé l'extension du diagnostic traditionnel à un phénotype plus large, en utilisant des données provenant d'études de famille ainsi que d’études de jumeaux (Bailey et al 1998;. Bailey et Parr 2003). Ces dernières années il y a eu diverses tentatives pour développer des mesures de ce phénotype large d'autisme. Ainsi, Losh et al. (2008) ont utilisé un mélange de mesures d'évaluation plus larges des caractéristiques du phénotype. Les résultats ont montré que les caractéristiques étaient significativement plus fréquentes dans les familles avec incidence multiple d'autisme que dans les familles d'autistes avec une seule incidence, et les deux avaient des taux plus élevés que dans les familles avec syndrome de Down. Les résultats ont été surprenants en ce que les trois quarts des personnes dans les familles « multiplex » ont montré au moins une telle particularité, la moitié de ceux dans les familles avec incidence unique ont aussi montré la même, mais alors même que dans les familles avec syndrome de Down le taux était de 22%. Si l'hypothèse est que les familles avec syndrome de Down ne causait aucune prédisposition pour manifester un phénotype plus large, l'implication est que le taux de faux positifs dans la population générale serait très élevé. Dawson et al. (2007) ont mis au point un nouvel instrument qui combine entretien et mesures d'observation et pour lesquels une formation systématique des professionnels pour l’utilisation de cette mesure a été fournie. Les résultats ont montré une fiabilité inter-évaluateur raisonnable et une cohérence interne, mais seulement des corrélations modérées entre les mesures d'observation et l'entrevue. Il n'y avait aucune mesure de la fiabilité test-retest pour évaluer la stabilité temporelle des mesures.

On peut conclure que des progrès limités ont été réalisés dans la mesure du phénotype élargi à l'aide du rapport des informateurs, de l'auto-évaluation et de l'observation, mais il n'y a pas encore d’ensemble convenu de mesures. Les éléments de preuve disponibles suggèrent que le phénotype élargi diffère de l'autisme traditionnel en ce qu'il n'est pas associé soit à quelque handicap intellectuel soit à l’épilepsie. L'existence du phénotype élargi soulève la requête de la façon dont il se transforme en «autisme véritable ». Est-ce tout simplement une mesure de la gravité de la responsabilité génétique ou est-ce une sorte de mécanisme à deux touchés et, si oui, quelle est l'autre influence? Nous ne le savons pas encore.

Caractéristiques prodromiques chez le nourrisson

Environ un tiers à la moitié des parents d'un enfant avec troubles du spectre autistique se rappellent d’anomalies datant de la première année et, de même, des vidéos familiales ont également identifié des manifestations précoces de l'autisme à 12-18 mois bien que les indications soient souvent très subtiles (Rutter 2005a; Yirmiya et Charman 2010). Des questionnaires de dépistage pour l'autisme marchent assez bien à 18 mois et plus, mais ne sont pas particulièrement utiles en-dessous de cet âge où les parents n'ont pas de préoccupations cliniques (Dietz et al. 2006). Il est devenu clair que s'il y avait une détection précoce de l'autisme dans la période de l'enfance, des mesures d’observation beaucoup plus détaillées seraient nécessaires. La voie à suivre est née de la reconnaissance du fait que les frères et sœurs d'un enfant autiste ont un risque beaucoup plus élevé de développer l'autisme. Cela a conduit à de nombreuses études internationales d’«enfants de mêmes parents" dans lesquelles les frères et sœurs sont étudiés de manière prospective dès le début de leur vie afin d'identifier et de délimiter les précurseurs de l'autisme (Bryson et al. 2007; Landa et al. 2007; Zwaigenbaum et al. 2005). Dans la meilleure de ces études des mesures d'observation et cliniques sont combinées avec des évaluations biologiques (Elsabbagh et Johnson 2010). Des données préliminaires suggèrent que ces études sont en cours de livrer des résultats importants parce que des différences ont été trouvées entre les frères et sœurs des enfants atteints d'autisme et ceux du groupe contrôle, mais il reste incertain de savoir dans quelle mesure les résultats peuvent être utilisés pour des prédictions individuelles. Des interventions possibles de prévention ont été suggérées, mais, forcément, elles restent spéculatives pour le moment.

Fonctionnement des adultes

Les études de suivi à long terme ont toutes fait preuve de la variabilité substantielle des résultats chez les personnes atteintes d'autisme (Al Howlin et al. 2004). Deux facteurs qui ont été régulièrement associés à un pronostic sont le développement du langage et le QI. Très peu d'enfants qui n'ont pas développé des discours communicatifs utiles à l'âge de 5-6 ans ont eu une issue positive et, inversement, les personnes qui étaient soit invérifiables du point de vue cognitif comme enfants ou qui avaient des scores non-verbaux en dessous de 50 ont été presque toujours déclarées comme très dépendantes. De meilleurs résultats ont été trouvés pour les personnes avec un QI d'au moins 70 dans l'enfance. Néanmoins, même dans ce groupe de haut fonctionnement (dont un tiers avaient un résultat bon ou très bon dans l'étude de Howlin et al. (2004), mais un peu plus de deux cinquièmes avaient un «mauvais» ou «très mauvais » résultat), il reste assez difficile de comprendre pourquoi c’était le cas. Est-ce que cela a tenu compte de l'insuffisance des services dans l'enfance, de l'insuffisance des services dans la vie adulte, ou cela a-t-il reflété un handicap à base biologique? Nous ne le savons pas. L'autre question par rapport au résultat des adultes concerne le fonctionnement des individus atteints du syndrome d'Asperger ou du phénotype élargi. Howlin et ses collègues ont une étude actuellement en cours pour étudier davantage, mais le petit nombre de participants avec un «phénotype élargi » est susceptible de dire que nous manquerons toujours d’une compréhension adéquate de la façon dont ils réussissent dans la vie adulte.

Schémas cognitifs

Ce sont des conclusions bien reproduites sur les déficiences dans la théorie d'esprit (Frith 2003); l'attention conjointe (Mundy et Burnette 2005), la cohérence centrale (Happe' 2005), et les fonctions exécutives (Ozonoff et al. 2005). Une série de questions reste (Rutter et Bailey, 1993; Happe' 2003). Il n'y a plus de doute que les déficits cognitifs spécifiques jouent un rôle majeur dans le handicap de l'autisme. Un progrès est venu en particulier d'une plus grande utilisation des modèles expérimentaux, de l'application de la méthodologie avec l'eye-tracking (Klin et al. 2005), de l'utilisation de l'imagerie cérébrale fonctionnelle (Frith et Frith 2008) et des études prospectives de fratries. L'espoir était qu'il serait possible d'identifier un déficit modulaire cognitif unique, pleinement pris en compte pour l'autisme, mais cela semble maintenant moins probable. Au contraire, les études d'imagerie suggèrent une connectivité atypique autant que la fonctionnalité de base, bien qu'il y ait incompatibilité entre les études dans les détails (Frith et Frith, 2008). Il doit être ajouté, aussi, que ce n'est pas encore clair ce que la connectivité atypique signifie en termes de fonctionnement neuronal.

Sous-classification

Les DSM IV et CIM 10 ont tous les deux divisé les troubles du spectre autistique (précédemment appelé troubles envahissants du développement) en plusieurs sous-catégories. Le Groupe de travail de la Psychiatrie des enfants et adolescents du DSM V a récemment proposé que toutes les subdivisions soient retirées en laissant un seul vaste catégorie de troubles du spectre autistique (voir Rutter, sous presse). Ils ont fait valoir à juste titre que la sous-classification a pas fonctionné dans la pratique. Cependant, la suppression de toutes les sous-catégories présente des difficultés. Tout d'abord, personne ne doute que le syndrome de Rett constitue un état distinct en vertu à la fois de son cours progressif et de son origine dans une simple mutation génétique. Bien que ce ne soit pas clairement défini, il semble que ce qui est censé arriver, c'est que l'ensemble de la catégorie TSA non partagée devrait être utilisé pendant la période où les enfants avec syndrome de Rett montrent des caractéristiques similaires à l'autisme. La reconnaissance du syndrome de Rett comme une cause spécifique serait reprise par son diagnostic comme un type de trouble neurologique.

Il y a deux problèmes avec cela. Premièrement, il a été inclus comme une sous-catégorie des TSA simplement parce que la section des troubles neurologiques de la CIM 10 ne faisait aucune mention du syndrome de Rett. On ne sait pas ce qui se passera avec la CIM 11. Autant que le DSM V est en cause, la difficulté est que, contrairement au CIM, il ne fait pas partie d'un classement général médical et donc la désignation du syndrome de Rett est plus problématique. Deuxièmement, il y a la catégorie du trouble désintégratif. Le problème ici est qu'il a été l'objet de si peu de recherches que nous ne savons pas s'il constitue une variante rare d'autisme ou quelque chose d'assez différent. Il semble important de le conserver dans le classement quelque part pour qu'il puisse être soumis à des recherches plus poussées. Troisièmement, il ya l'incertitude quant à savoir si le syndrome d'Asperger différe, ou non, de manière significative de l'autisme de haut niveau. Les études publiées comparant les deux sont tout à fait inutiles, car le syndrome d'Asperger a été traité de diverses manières. Lorsque, cependant, il a été mis l'accent sur l'élément clé de la présence ou de l'absence de compétence dans la structure du langage, la trajectoire de développement, bien que de forme similaire à celle observée avec l'autisme, est différente en étant associé à une meilleure issue (Szatmari et al. 2009). Il peut y avoir un différend sur ce qui est ou non assimilé de façon plus approprié au syndrome tel qu'il a été décrit par Asperger, mais la distinction semble utile. Il semble que le grouep de travail du DSM V envisage la distinction reprise par les codifications dimensionelles et, si celles-ci peuvent être faites pour travailler, cela pourrait bien être une solution convenable. Tout ce qui peut être conclu fermement en ce moment est qu'il est hautement probable qu'il y ait un sens dans les sous-catégories des troubles du spectre autistique, mais que celles-ci ne sont pas bien identifiées par les diagnostics de comportement dans les systèmes actuels de classification.

Quasi-autisme

L'étude britannique des enfants adoptés anglais et roumains (Rutter et Sonuga-Barke 2010) a montré que la privation institutionnelle profonde qui a duré au-delà de l'âge de 6 mois de l'enfant était associée pour environ un enfant sur six avec un tableau clinique qui était semblable à l'autisme, mais atypique dans certaines fonctions. Le mécanisme n'est pas bien compris, mais l'implication est que l'autisme peut se développer sur la base d'une restriction forcée de l'environnement externe des stimuli, aussi bien que d'une déficience interne influencée par la génétique dans le traitement des stimuli. Il reste à déterminer s'il s'agit d'abus et de négligence dans la famille qui peuvent avoir le même effet, mais les preuves disponibles ne le suggèrent pas.

Absence d'une réponse marquée aux médicaments

De nombreuses études ont démontré que l'autisme se distingue de presque tous les autres troubles psychiatriques en ne montrant aucun bénéfice marqué de médicaments psychotropes sur le cœur des symptômes (tels que la réciprocité sociale déficente et la communication sociale). (Buitelaar 2003; Scahill et Martin 2005). Pourquoi? Une implication possible est que le déficit de base n'affecte pas les neurotransmetteurs ; sinon, qu’est-ce que cela implique? Il est important de se poser la question, non pas tant en raison des implications pour le traitement aujourd'hui, mais plutôt parce qu’une réponse satisfaisante pourrait avoir d'importantes implications pour les bases neuronales de l'autisme. Pour le moment, les médicaments sont d'une certaine valeur pour les problèmes associés, mais l'énigme est pourquoi ce semble être tout.

Les découvertes génétiques

Les études de jumeaux et familiales menées sur une période de plusieurs décennies ont été conséquentes pour montrer que les TSA ont une héritabilité globale d'environ 90% (Rutter, 2005b). Le taux de décrochage des jumeaux MZ [monozygotes] aux DZ [dizygotes], en même temps que ceux des parents du premier degré au second degré, a été utilisé par Pickles et al. (1995) pour estimer le nombre de gènes qui étaient susceptibles d'être impliqués (Pickles et al. 2000). Les résultats indiquaient qu'il y avait probablement au moins trois ou quatre gènes impliqués dans la susceptibilité à l'autisme, mais que ce nombre pourrait être sensiblement supérieur à cela. D'autre part, le trouble d'un seul gène mendélien ne représentait pas l'essentiel des conclusions. La troisième conclusion importante a été que la responsabilité génétique de l'autisme s'étendait pour inclure un plus large phénotype (Bailey et al 1995;. Le Couteur et al. 1996). Quatrièmement, l'examen des jumeaux MZ [monozygotes] concordants pour l'autisme a montré qu'il y avait d'énormes hétérogénéités cliniques même lorsque les jumeaux ont partagé exactement les mêmes allèles génétiques séparées (Le Couteur et al. 1996). Dans la même période, de nombreuses études ont montré que les Troubles du spectre autistique étaient associés à des anomalies chromosomiques ou des conditions médicales génétiquement déterminées dans au moins 10% des cas (Rutter et al. 1994). Tous ces résultats tiennent encore debout, mais, au cours de la dernière décennie, il n'y a pas eu de progrès notamment en ce qui concerne ces aspects de la génétique. Au contraire, l'attention s'est déplacée vers des études de génétique moléculaire; voir Abrahams et Geschwind (2008), Geschwind et Levitt (2007), Folstein et Rosen- Sheidley (2001) et Bacchelli et Maestrini (2006) pour commentaires des résultats.

Des mutations de gène pathogène rares

Il y a plusieurs conclusions répliquées que l'autisme est associé avec des mutations rares d'un gène pathogènes tels que neuroligines, neurexines et SHANK 3 (Persico et Bugeron 2006; Durand et al. 2007; Bourgeron 2007; Geschwind et Levitt 2007; Jamain et al. 2008). Ils représentent une petite proportion de cas (environ 1%), mais il a été affirmé qu'ils sont, néanmoins, de véritables «causes» de l'autisme. Le dilemme est que, même si le tableau clinique associé avec ces gènes comprend des traits autistiques, un handicap intellectuel domine souvent. Bien entendu, les gènes ne codent pas pour des catégories psychiatriques spécifiques et des effets pléiotropiques sont prévus. Néanmoins, le manque de spécificité soulève des doutes sur la mesure dans laquelle ces résultats sont informatifs par rapport à la plupart des cas de troubles du spectre autistique.

Variations du nombre de copies (CNV)

Il est maintenant possible de détecter de minuscules délétions ou duplications sous-microscopiques chromosomiques (connues sous le nom de variations du nombre de copies CNV). Plusieurs études ont montré que les CNV, en particulier celles impliquant des suppressions [deletions] chromosomique,s se trouvent dans environ 5% des cas d'autisme, soit un taux significativement plus élevé que parmi les témoins (Cook et Scherer 2008; Szatmari et al. 2007; Sebat et al. 2007; Marshall et al. 2008). Les éléments de preuve indiquent un rôle causal des CNV à la fois pour l'autisme et la schizophrénie (Schizophrenia Consortium International 2008), ainsi que pour le TDAH (Williams et al. 2010), mais des questions importantes demeurent. La plupart des CNV se développent « de novo » et, ne peuvent donc pas tenir lieu d'origine familiale. En outre, lorsqu'ils sont hérités, les CNV peuvent être présents dans les membres de la famille qui ne sont pas affectés par l'autisme; ainsi l'effet de causalité n'est pas nécessairement déterminant. Il est également frappant de constater que les CNV pertinents semblent souvent être différents selon les familles (Pinto et al. 2010). En outre, il est nécessaire dese demander quelles sont les causes de la fréquence élevée des CNV; une possibilité soulevé est celle de l'âge des parents (voir ci-dessous). La même question s'applique à des anomalies chromosomiques majeures, qui sont également plus fréquentes chez les individus atteints d'autisme que dans la population générale.

Les études d'association pangénomique (GWAS)

Il est maintenant possible d'entreprendre des études d'association pangénomique (GWAS) plutôt que de s'appuyer sur des gènes candidats pour diriger la recherche des gènes de susceptibilité. Les GWAS exigent d'énormes échantillons et, inévitablement, vont donner lieu à de nombreux faux positifs (Dodge et Rutter, sous presse). Les GWAS ont l'important avantage de pouvoir détecter de nouvelles associations génétiques mais les résultats ont été jusqu'à présent peu impressionnants dans le domaine des troubles mentaux multifactoriels . En outre, parce que le gènes identifiés de susceptibilité ont été trouvés comme ayant de très faibles effets, cela demeure incertain de savoir si les résultats seront très instructifs sur les relations causales biologiques.

Epigénétique

Il y a maintenant un grand intérêt dans la possibilité que de nombreux effets génétiques dérivent de l'épigénétique plutôt que de changements dans la séquence du gène. L'épigénétique se réfère aux changements neuro-chimiques qui influencent l'expression des gènes (Meaney 2010). L'expression est à la fois tissu-spécifique et phase-spécifique du développement. Cela comporte de multiples éléments d'ADN, des effets du hasard, et des influences environnementales. Il y a des preuves limitées que des mécanismes épigénétiques pourraient être impliqués dans l'autisme mais jusqu'à présent, leur rôle reste incertain (Gregory et al. 2009).

Pourquoi l'autisme n'a pas disparu?

Il est connu qu'à la fois autisme et schizophrénie sont associés avec une fécondité nettement réduite (capacité de reproduire). Par conséquent, pourquoi l'autisme ne s'éteint pas ? Ce qui lui permet de persister dans la population? (Uher 2009). Il n'y a pas de réponse convaincante disponible, mais les résultats suggèrent que les influences génétiques sur l'autisme et la schizophrénie pourraient bien impliquer des mécanismes qui sont différents de ceux qui s'appliquent à d'autres troubles mentaux (impliquant éventuellement une rôle plus important pour les mutations rares du gène pathogène ou CNV- voir ci-dessus).

Pourquoi les gènes de susceptibilité à l'autisme n'ont-ils pas été identifiés?

Comme indiqué plus haut, les études de jumeaux et de la famille ont été conséquentes en indiquant que l'autisme a une héritabilité très élevée (environ 90%), pourquoi donc est-il si difficile de trouver les gènes responsables? Nous ne savons pas vraiment ce que devrait être la réponse, mais, en plus de la probabilité de l'hétérogénéité génétique et des très petits effets de gènes individuels, l'explication peut résider dans l'épigénétique, ou dans les corrélations gènes-environnement et les interactions, ou dans les effets de synergie entre les gènes.

Découvertes sur l'environnement

ROR et le thimérosal

Des plaintes ont été faites suivant lesquelles le vaccin Rougeole-Oreillons-Rubéole (ROR) ou le thimérosal (agent de conservation du mercure utilisé dans certains vaccins), ou les deux, sont responsables d'une épidémie d'autisme. En ce qui concerne le vaccin ROR, la recherche épidémiologique a été constamment négative à l'égard de cette plainte (Rutter 2008); plus décisifs, les éléments de preuve en provenance du Japon que lorsque le ROR a été totalement retiré, il n'y a eu aucun effet sur la hausse globale du taux d'autisme diagnostiqué (Honda et al. 2005). En outre, des études bien menées ont également montré que les réclamations sur le virus de la rougeole dans les tissus se sont trompées (Baird et al, 2008b. Hornig et al. 2008; D'Souza et al. 2006; Afzal et al. 2006). La situation à l'égard du thimérosal est un peu plus compliquée en ce sens qu'il ne fait aucun doute que le mercure est un neurotoxine prouvé. Néanmoins, les mêmes types de recherches épidémiologiques ont également échoué à soutenir la prétention que cela ait conduit à une épidémie d'autisme. En particulier, le retrait du thimérosal de tous les vaccins en Scandinavie, à un moment où cette utilisation se poursuit dans le reste du monde, fournit des preuves convaincantes contre la notion d'«épidémie» (Atlado'ttir et al. 2007). Un plus large éventail de recherche a examiné les effets de la toxicité du mercure chez l'homme et a également examiné les effets putatifs du thimérosal de différentes manières. Les résultats sont plutôt toujours négatifs pour autant que le thimérosal est en cause (notamment comme facteur de risque pour l'autisme), mais il est clair que, dans des dosages modérément augmentés, il peut y avoir des effets significatifs de toxicité du mercure.

L'âge parental élevé

Il y a maintenant des recherches reproduites suivant lesquelles les enfants nés de pères plus âgés ont un taux plus élevé d'autisme (Reichenberg et al. 2006; Croen et al. 2007; Cantor et al. 2007). Moins certainement, cela peut également s'appliquer aux mères plus âgées. L'explication probable est que les effets d'un père plus âgé reflètent une plus grande probabilité de mutations génétiques avec une augmentation du nombre de divisions cellulaires, mais l'association a été trop peu étudiée chez l'humain pour être certaine au sujet de ce mécanisme. On en sait peu sur les effets de pères âgés sur le risque d'autres troubles mentaux, en dehors de la schizophrénie pour lesquels une méta-analyse suggère qu'une paternité tardive a augmenté le risque (Wohl et Gorwood 2007).

Immigration Maternelle

Il y a maintenant plusieurs études (Keen et al. 2010 par exemple), montrant que l'immigration maternelle est associée à un risque accru d'autisme chez les enfants. Des études plus anciennes avaient examiné la possibilité que les taux d'autisme pourraient être plus élevés chez les immigrants (voir Fombonne 2005) avec des résultats qui étaient incohérents, mais surtout peu favorables à la suggestion. Des résultats plus récents se référent spécifiquement à l'immigration de la mère et ceux-ci semblent être en bon état. Néanmoins, la preuve reste toutefois limitée, l'effet est faible, et il demeure incertain si cette association représente un effet de causalité et, si c'est le cas, le mécanisme reste obscur.

Autres influences pré-natales et post-natales précoces

La preuve que les troubles du spectre autistique (TSA) sont multifactoriels de nature signifie que certains facteurs de l'environnement sont susceptibles d'être impliqués dans l'étiologie. L'augmentation dans le temps des taux de diagnostic de TSA, si elle reflète une augmentation réelle de l'incidence (ce qui reste incertain), pourrait aussi souligner un effet de l'environnement. Des études prospectives longitudinales de très grands échantillons démarrant au cours de la grossesse, et comprenant de bonnes mesures biologiques, sont nécessaires pour tester cette possibilité. L'étude norvégienne mère et bébé (Moba) de quelque 100.000 enfants est une de ces enquêtes (Magnus et al 2006;. Rønningen et al 2006.; Stoltenberg et al. 2010).

Traitements psychologiques

Il n'y a eu aucune évolution majeure au cours des 3 dernières années dans notre compréhension de l'autisme issue des traitements psychologiques, mais il continue à y avoir des controverses sur les revendications que des traitements comportementaux très intenses, très précoces peuvent conduire à la «guérison». Qu'un tel traitement puisse apporter des avantages intéressants n'est pas douteux (Medical Research Council 2001; National Research Council 2001). De même, il est connu que, même en l’absence d'un tel traitement précoce, d'énormes gains dans le fonctionnement peuvent parfois se produire. Qu'elle existe ou non, une guérison complète est beaucoup moins certaine (Helt et al. 2008). En outre, les revendications de la nécessité d'un traitement très précoce et de haute intensité de quelques 40 heures par semaine pendant au moins 2 ans restent très discutables (Howlin 2003, 2005). Ce qui est nouveau est l'accumulation de meilleures preuves découlant d'essais contrôlés randomisés bien planifiés.

Une nouvelle et importante étude randomisée et contrôlée d’intervention comportementale intensive précoce fournit peut-être la meilleure preuve à ce jour (Dawson et al. 2009). Les résultats ont montré qu'il y avait une augmentation significative du QI (bien que de modeste taille) dans le groupe traité, mais pas chez les témoins. Toutefois, ce que cela signifie est incertain parce qu'il n'y avait pas d'augmentation du fonctionnement social tel que mesuré par l'échelle de Vineland après 12 mois. En outre, les résultats ont montré qu'il n'y avait aucun effet du traitement sur des caractéristiques essentielles de l'autisme évaluées par la grille d'observation de diagnostic de l'autisme. En conséquence, l’étude ne soutient certainement pas les prétentions de Lovaas (Lovaas 1987; al McEachin et. 1993) sur les avantages énormes du traitement précoce conduisant à la guérison.

Ce qui est aussi très nouveau, c'est l'introduction de méthodes de traitement axées sur l'amélioration de la sensibilité parentale et de la réactivité. L'essai contrôlé randomisé (ERC) entrepris par Green et al. (2010) fournit un excellent modèle de comment des ERC doivent être entrepris. Les résultats sont encourageants en montrant d'importants changements positifs substantiels dans la sensibilité / réceptivité des parents, mais décevants dans la mesure il y avait seulement une amélioration très faible (par rapport au groupe de contrôle) dans les caractéristiques des enfants autistes.

Conclusions

En regardant en arrière au cours des 50 dernières années (Feinstein 2010), il est clair que la compréhension de l'autisme a été transformée de nombreuses manières différentes. Les gains substantiels dans les connaissance au cours de ces dernières années ont été tout aussi impressionnants. Il y a eu de nombreuses découvertes importantes, dont certaines ont été assez inattendues, mais de grands puzzles restent. Nous devrions avoir de l'espoir pour encore plus de progrès dans les années à venir, mais la prévention et la guérison demeurent insaisissables.


Extrait d'une présentation de la carrière de Michaël Rutter

L'étude sur les adoptés anglais et roumains

Dans les années 1990, des images de l'extrême dénuement des orphelinats roumains ont commencé à faire surface et de nombreux orphelins roumains ont été adoptés par des familles anglaises. Sir Michael a alors lancé l'étude sur les adoptés anglais et roumains, une expérience naturelle visant à déterminer dans quelle mesure les orphelins se remettraient des privations extrêmes qu'ils avaient subies lorsqu'ils étaient placés dans des environnements plus accueillants. Cette étude longitudinale extrêmement influente a suivi les orphelins roumains adoptés jusqu'à l'âge adulte et fait désormais partie des recherches clés de nombreux programmes de psychologie de niveau A de l'enseignement supérieur.

Sir Michael a commencé à interviewer les enfants eux-mêmes - ce qui avait rarement été fait auparavant. Il a vu la valeur des contributions des jeunes, aidant à façonner les méthodes de recherche actuelles en psychologie du développement. Les conclusions sont optimistes et montrent que de nombreux enfants qui ont connu une privation extrême ont connu une amélioration physique et psychologique considérable après avoir été adoptés dans un foyer chaleureux. Ces résultats contredisaient la théorie de l'attachement de John Bowlby, qui suggérait que la privation de la mère entraînerait de mauvais résultats, ce qui rend cette étude très influente dans le domaine de l'attachement.

La collecte des données de cette étude était si vaste et détaillée qu'elle a donné lieu à la publication de près de 50 articles empiriques par Sir Michael et son équipe - et la recherche utilisant ces données est toujours en cours, les nouvelles technologies permettant de découvrir de nouveaux résultats.

Le Club est l'espace de libre expression des abonnés de Mediapart. Ses contenus n'engagent pas la rédaction.