Etude sur le génome entier lève le voile sur les schémas de transmission de l'autisme

Le génome des familles qui ont plus d'un enfant autiste a permis de relier un ensemble de mutations héréditaires à l'autisme. Les nouveaux gènes sont distincts de ceux que l'on trouve dans les familles qui n'ont qu'un seul enfant autiste. Les mutations d'un gène appelé NR3C2 sont associées à des caractéristiques particulières.

spectrumnews.org Traduction de "Whole-genome study lifts veil on inheritance patterns in autism" par Lauren Schenkman / 19 septembre 2019

micrographie colorée de cellules se divisant On se sépare : Certains gènes de l'autisme qui portent surtout des mutations héréditaires sont impliqués dans la division cellulaire. © Dr Paul Andrews / Photothèque scientifique micrographie colorée de cellules se divisant On se sépare : Certains gènes de l'autisme qui portent surtout des mutations héréditaires sont impliqués dans la division cellulaire. © Dr Paul Andrews / Photothèque scientifique

EN BREF

  • Le génome des familles qui ont plus d'un enfant autiste a permis de relier un ensemble de mutations héréditaires à l'autisme.
  • Les nouveaux gènes sont distincts de ceux que l'on trouve dans les familles qui n'ont qu'un seul enfant autiste.
  • Les mutations d'un gène appelé NR3C2 sont associées à des quatrième et cinquième doigts courts, à une sensibilité sensorielle et à des schémas de parole inhabituels.

Une analyse des séquences du génome entier de près de 500 familles a mis en cause 16 nouveaux gènes dans l'autisme 1. Dans tous ces gènes, certaines mutations sont transmises de parents neurotypiques à leurs enfants autistes.

La plupart des études sur la génétique de l'autisme portent sur des familles où un seul enfant est autiste. L'autisme dans ces familles dites " simplex " est souvent associé à des variantes de novo, qui apparaissent spontanément dans l'ovule ou le sperme ou peu après la conception. Mais ces mutations sont rares, expliquant moins de 10 % des cas d'autisme. Et elles n'expliquent pas l'autisme qui se manifeste dans les familles.

Les familles de la nouvelle étude sont " multiplex ", ce qui signifie qu'elles comprennent deux enfants ou plus sur le spectre. Les gènes impliqués dans l'étude sont distincts de ceux identifiés dans les études sur les familles simplex, mais ils semblent fonctionner dans certaines des mêmes voies moléculaires.

" À notre connaissance, il s'agit de la première preuve montrant que les variantes héréditaires ont un impact sur certaines des mêmes voies que les variantes de novo ", affirme le chercheur principal Dennis Wall, professeur agrégé de pédiatrie, de psychiatrie et de sciences des données biomédicales à l'Université Stanford en Californie.

Plusieurs des nouveaux gènes sont impliqués dans la croissance des neurones ; certains sont exprimés dans d'autres types de cellules, comme celles qui entourent les vaisseaux sanguins.

"Cela représente une ressource énorme pour les laboratoires qui étudient les mécanismes [sous-jacents à l'autisme] ", explique Claudia Bagni, directrice des neurosciences fondamentales à l'Université de Lausanne en Suisse, qui n'a pas participé à l'étude.

Recherche statistique

Wall et ses collègues ont analysé les séquences du génome entier de 2 308 parents et enfants composant 493 familles multiplexes. Les séquences provenaient de l'Autism Genetic Resource Exchange, un dépôt de matériel génétique provenant de familles ayant des enfants autistes.

L'équipe a utilisé un outil appelé le test de transmission et d'association de novo (TADA), qui permet d'éliminer les gènes qui peuvent avoir des mutations héréditaires ou de novo chez les personnes autistes. Dans ce cas, le TADA a recherché les mutations liées à l'autisme.

La méthode a permis de repérer 69 gènes, dont seulement 53 avaient été mis en cause dans des études portant sur des familles en grande partie simplex. Les 16 gènes nouvellement impliqués sont tous porteurs de mutations héréditaires qui contribuent à l'autisme.

Ceux qui portent une prépondérance de mutations héréditaires sont impliqués dans le transport des ions et la division cellulaire. En revanche, les gènes qui ont tendance à ne porter que des mutations de novo sont connus pour jouer un rôle dans la transcription et l'empaquetage de l'ADN.

" [Les résultats] commencent à dévoiler les formes héréditaires de l'autisme ", déclare Frank Kooy, professeur de génétique cognitive à l'Université d'Anvers en Belgique, qui n'a pas participé à l'étude.

Gène candidat

Les chercheurs ont utilisé d'autres algorithmes pour passer au peigne fin les génomes à la recherche de types spécifiques de mutations potentiellement dommageables. Il s'agit notamment d'échanges d'une seule lettre et de petites insertions ou délétions qui produiraient une protéine raccourcie ou manquante. L'équipe a également analysé les régions non codantes à proximité et à l'intérieur des gènes pour y déceler des variations structurelles, dans lesquelles des milliers de paires de bases d'ADN sont supprimées, dupliquées ou inversées.

Ils ont limité leur recherche aux gènes qui abritent rarement des mutations dans la population générale et aux variantes héréditaires transmises par les parents à leurs enfants autistes, mais non à leurs enfants non touchés.

Cette stratégie a permis à l'équipe de découvrir 98 gènes de l'autisme à fort impact comportant des mutations héréditaires.

Quatre de ces candidats ont également fait l'objet d'une analyse TADA plus rigoureuse. Plusieurs autres partagent des fonctions avec les gènes signalés par le TADA, ce qui renforce l'idée qu'ils contribuent à l'autisme. Les résultats sont apparus en août dans "Cell".

L'équipe a fait un zoom sur l'un des gènes signalés par les deux approches : NR3C2. Les huit enfants autistes de trois familles ayant des mutations dans ce gène présentent des caractéristiques distinctes, notamment des quatrième et cinquième doigts courts, une sensibilité sensorielle et des schémas de langage inhabituels. Les similitudes sont " cliniquement très frappantes ", dit le Dr Wall.

Les chercheurs ont sondé la fonction du NR3C2 en le supprimant chez le poisson-zèbre. Les poissons mutants présentent un comportement social atypique et des troubles du sommeil - deux caractéristiques de l'autisme. " Cela ressemble à un gène candidat à l'autisme de bonne foi pour moi ", dit Kooy.

Depuis, le Dr Wall et son équipe ont presque doublé le nombre de séquences du génome entier qu'ils possèdent dans les familles multiplex. Ils prévoient valider leurs gènes candidats à l'aide de cet ensemble de données plus vaste.

Références:

  1. Ruzzo E.K. et al. Cell. 178, 850-866 (2019) PubMed

 

 © Phan Tom - Comprendrelautisme © Phan Tom - Comprendrelautisme
Voir La recherche scientifique sur l’autisme : 10 avancées majeures en 2019   Article 10 - 5

 Traduction de Notable papers in autism research in 2019, Spectrum News, décembre 2019 sur le site Comprendre l'autisme de Phan Tom

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