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Billet de blog 27 mai 2022

Un murmure d'autisme : Les porteurs du X fragile et le phénotype de l'autisme

Phénotype élargi de l'autisme (BAP) et syndrome X fragile : il y a des recoupements entre le patrimoine génétique des parents et leur comportement.

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spectrumnews.org Traduction de "A whisper of autism: Fragile X carriers and the autism phenotype" par Anne Skomorowsky / 21 avril 2022

  • Expert :  Anne Skomorowsky, enseignante clinique, Université de New York

Adapté de "The Carriers : What the Fragile X Gene Reveals About Family, Heredity, and Scientific Discovery" par Anne Skomorowsky, dont la publication est prévue par Columbia University Press en mai 2022.

Couverture de "Carriers"

Margaret* avait 46 ans lorsque nous avons parlé pendant des heures au téléphone. Randi Hagerman, directrice médicale de l'Institut MIND de l'Université de Californie, à Davis, avait suggéré que Margaret serait intéressante à interviewer parce qu'elle fournissait un exemple de phénotype autistique élargi (PBA), un ensemble de traits personnels que l'on pourrait qualifier d'indice ou de murmure d'autisme. Reconnu à l'origine chez certains parents d'enfants autistes, le PAB ne constitue pas un diagnostic. Il s'agit plutôt d'une impression du clinicien.

Le PAB est parfois décrit comme un endophénotype, car il combine des caractéristiques observables ("phéno-" signifie montrer ou apparaître) avec des traits biologiques inhérents ("endo-" signifie interne ou intérieur). Les généticiens aiment les endophénotypes - également appelés phénotypes intermédiaires - car ils sont censés refléter des prédispositions génétiques sous-jacentes. Ainsi, la mère d'un enfant autiste n'est peut-être pas elle-même autiste, mais l'étude de son génome pourrait révéler des gènes variants qu'elle a en commun avec son enfant autiste. Une telle découverte peut aider les généticiens à cibler les gènes qui les intéressent.

Molly Losh, spécialiste de l'autisme à l'université Northwestern d'Evanston, dans l'Illinois, et ses collègues ont résumé ce que l'on savait de ce que l'on appelle le PAB dans un article paru en 2008 dans l'"American Journal of Medical Genetics B : Neuropsychiatric Genetics" :

  • Des preuves convergentes provenant d'un certain nombre d'études ... indiquent que certains traits de personnalité et comportements sociaux sont observés plus fréquemment chez les parents d'autistes que chez les parents témoins de personnes atteintes du syndrome de Down. ... Les études portant sur l'histoire familiale et l'évaluation directe ont fait état de taux élevés de personnalités réticentes ou distantes sur le plan social chez les parents d'autistes, ainsi que de comportements peu communicatifs et d'un nombre réduit d'amitiés de qualité (c'est-à-dire émotionnellement réciproques). On a également signalé que les parents d'autistes présentaient plus souvent des personnalités rigides, montrant relativement peu d'intérêt pour la nouveauté ou des difficultés à s'adapter aux changements d'environnement et d'activités, ainsi que des traits perfectionnistes ou trop consciencieux, orientés vers les détails. Enfin, les caractéristiques liées à l'anxiété ... semblent également plus fréquentes chez les parents de personnes autistes. Ces caractéristiques correspondent étroitement aux déficiences sociales, aux comportements ritualistes/répétitifs et anxieux observés dans l'autisme, ce qui en fait de bons candidats comme phénotypes intermédiaires de l'autisme.

Hagerman avait traité le fils de Margaret, Joseph*, pour le syndrome du X fragile avec des traits d'autisme. Au cours du traitement, elle avait appris à connaître et à apprécier Margaret. Le souvenir le plus clair qu'Hagerman garde de Margaret est celui des appels téléphoniques répétés que Margaret lui a passés au cours des premières années qui ont suivi le diagnostic de Joseph. Les mères de ses patients avec X fragile sont souvent désireuses de parler à Hagerman, mais Margaret était particulièrement acharnée, posant les mêmes questions encore et encore, suppliant presque parfois qu'on lui assure que son fils irait bien.

Margaret m'a beaucoup aidée, tolérant un long entretien et partageant son histoire sans ménagement. Mais les termes " sans tact ", " rigide " et " hypersensible " - ceux de Molly Losh - me semblent être des descriptions exactes, et je pense que Margaret les reconnaîtrait.

Elle décrit une enfance isolée, avec une dépression et des troubles alimentaires aussi loin qu'elle puisse se souvenir. Elle n'avait pas d'amis et était victime de harcèlement. Ses intérêts étaient, et sont toujours, solitaires : la lecture, le tricot, les bibliothèques. Elle m'a dit : "Je suis déprimée ; je ne suis pas normale ; j'étais bizarre à l'école. Je ferais ce que tout le monde veut si je rencontrais un homme". Cette dernière phrase reflète ce que les chercheurs des fonctions exécutives appellent l'impulsivité, et les chercheurs du BAP le "manque de tact" - une incapacité à inhiber une digression susceptible d'alimenter la conversation.

Margaret a été hospitalisée deux fois pour boulimie lorsqu'elle était adolescente. Elle a raconté qu'elle se promenait seule en voiture dans sa ville natale, se gavant et se purgeant dans la voiture. "J'ai fait une grave dépression, toujours, des problèmes pour m'entendre avec les gens, je choisissais des hommes peu recommandables, dans des relations très abusives, des mauvais choix. Je ne me sens pas bien dans ma peau. Quoi que je fasse, ça ne marche pas."

Elle a découvert qu'elle était porteuse du syndrome de l'X fragile lorsque Joseph a été diagnostiqué. En tant que porteuse, elle présente une altération d'un gène sur le chromosome X qui code pour la ribonucléoprotéine messagère 1 du X fragile (FMR1). Les porteurs présentent ce que l'on appelle une "prémutation", c'est-à-dire une répétition excessive de la séquence nucléotidique cytosine-guanine-guanine (CGG) dans ce gène. Cette expansion est insuffisante pour provoquer un syndrome du X fragile complet, mais elle rend le gène instable et susceptible de se développer davantage dans les générations suivantes, comme ce fut le cas pour Joseph, provoquant le syndrome complet. De nombreux porteurs ne sont pas affectés par le gène modifié, mais d'autres présentent divers problèmes de santé et de cognition.

En parlant avec Margaret, il est évident qu'elle est très intelligente mais qu'elle a du mal à exprimer ses pensées de manière appropriée. Ce trait est compatible avec le BAP, mais il est également caractéristique de certaines personnes porteuses de la prémutation. De nombreux chercheurs ont montré que les porteurs symptomatiques de la prémutation ont tendance à présenter des déficits de la fonction exécutive - les aspects de la cognition qui impliquent la planification, l'établissement de priorités, le traitement de la rétroaction et le maintien dans la tâche. Le comportement de Margaret, de sa jeunesse à son âge actuel, est empreint de dysfonctionnement exécutif. Mais cette déficience est également visible dans la façon dont elle raconte une histoire : plein de non séquentiels, de répétitions, de partages excessifs et une incapacité à juger si elle est entendue.

Certains chercheurs divisent les difficultés de langage pragmatique liées au PAB en deux camps. Les personnes qui contrôlent les conversations et sont excessivement verbeuses ont un style "dominateur", décrit dans un article de 2012 par Losh et ses collègues comme "trop détaillé, vague, tangentiel, trop franc, pédant, trop bavard, pas de réciprocité, préoccupations liées au sujet et interruptions." Cela s'applique sûrement à Margaret. Ceux qui ont un style "renfermé" offrent trop peu d'informations et ont besoin d'être beaucoup incités.

Même les fillettes porteuses de la prémutation et trop jeunes pour parler peuvent présenter des éléments comportementaux et gestuels du BAP. Dans une étude de 2016, les bébés porteurs de la prémutation avaient moins de gestes que la moyenne et un moins bon contact visuel. Les chercheurs écrivent : "Ces résultats suggèrent que les nourrissons porteurs d'une prémutation peuvent présenter des différences de développement subtiles dès l'âge de 12 mois, qui peuvent être des marqueurs précoces d'une anxiété ultérieure, de déficits sociaux ou d'autres défis que l'on pense être vécus par un sous-ensemble de porteurs."

Photo de la couverture du livre The Carriers

Pourquoi s'embêter avec le BAP ?

Environ 14 % des garçons porteurs de la prémutation répondent aux critères de l'autisme, et environ 5 % des filles. Mais l'endophénotype lié à la prémutation - le soupçon d'autisme, parfois évident dès la naissance - pourrait être beaucoup plus fréquent.

Alors pourquoi devrait-on s'intéresser au BAP, qui n'est même pas considéré comme un diagnostic mais plutôt comme un style de personnalité inhabituel ? Parce que la susceptibilité du porteur de la prémutation au PAB peut faire la lumière sur la cause de l'autisme idiopathique, ou autisme de cause inconnue. Les mutations du FMR1 sont la cause monogénique connue la plus répandue de l'autisme et la cause héréditaire la plus courante de la déficience intellectuelle. Cela signifie que l'étude des prémutations de ce gène peut aider les chercheurs à cerner les formes d'autisme à fort besoin de soutien que l'on retrouve chez de nombreuses personnes porteuses d'une mutation complète. Lorsque nous saurons précisément ce que les altérations de FMR1 font dans le cerveau, nous comprendrons au moins une cause relativement courante d'autisme et, avec un peu de chance, nous pourrons l'extrapoler à d'autres.

Cette relation est loin d'être complètement comprise, mais il semble que la protéine FMR1, FMRP, qui est absente chez les personnes atteintes du syndrome de l'X fragile et mal régulée chez celles qui présentent la prémutation, interagisse avec plus de 100 gènes différents soupçonnés d'être impliqués dans l'autisme.

Ainsi, FMR1 a un effet sur de multiples gènes qui pourraient être à l'origine du trouble génétique complexe qu'est l'autisme. Les anomalies de la production de FMR1 et de l'ARN messager associé pourraient constituer certains des nombreux "coups" qui sont supposés être responsables de l'autisme de cause inconnue.

Coincé au milieu

Les recherches ont montré que, bien que de nombreux hommes porteurs d'une prémutation présentent des traits subtils d'autisme, les femmes porteuses sont plus enclines aux tendances obsessionnelles-compulsives et à l'anxiété. Étant donné que tous les hommes porteurs de prémutations transmettent leurs chromosomes X et leurs prémutations à toutes leurs filles, cela conduit à une situation récurrente chez les porteurs : celle d'une jeune fille anxieuse et obsessionnelle élevée par un père rigide, perfectionniste, aux intérêts limités et souvent de nature solitaire - en d'autres termes, un père atteint de PAB. Cela décrit plusieurs femmes porteuses que j'ai interrogées, dont Mara*.

Lorsque Mara avait tout juste 25 ans, avant d'envisager d'avoir des enfants, elle a consulté un gynécologue pour évaluer ses douleurs pelviennes chroniques. La douleur était si forte qu'après avoir marché pendant plusieurs heures alors qu'elle travaillait de nuit dans une station d'information par câble, elle pouvait à peine se tenir debout. Au cours de cette même période, Mara a commencé à remarquer que son père, Stefan, était aux prises avec ses propres problèmes de santé. Il avait développé un tremblement et avait du mal à se lever d'une chaise. Un neurologue avait diagnostiqué la maladie de Parkinson, mais aujourd'hui nous sommes mieux informés : Stefan souffrait du syndrome d'ataxie et de tremblement associé à l'X fragile (FXTAS), un trouble du mouvement et de la démarche qui survient souvent chez les porteurs âgés. Les douleurs pelviennes de Mara ont finalement été diagnostiquées comme une autre maladie associée à la prémutation : l'insuffisance primaire ovarienne liée à la fragilité (FXPOI), qui peut causer l'infertilité et la ménopause prématurée.

Stefan avait pris sa retraite après une carrière de comptable public certifié. Son hobby était la fusée. Son plus grand plaisir, m'a dit Mara, était de faire exploser des choses. En tant qu'homme beaucoup plus jeune, il était enclin à la rage au volant et ne semblait pas se soucier que sa conduite imprudente mette ses enfants en danger. Il jouait à peine avec ses enfants, même s'il les emmenait avec lui lors des lancements de fusées et dans les magasins de loisirs créatifs, leur donnant souvent des leçons de technique. Il ne plaisantait jamais et riait rarement. Lorsque j'ai demandé à Mara si elle s'était déjà demandé s'il faisait partie du spectre autistique, elle a répondu par l'affirmative. Quand je lui ai demandé si elle s'était déjà demandé si elle était sur le spectre autistique, elle a répondu non : "Je pense que c'est plutôt que j'ai été élevée dans l'idée que rien de ce que je faisais n'était assez bien. Maintenant, je ne peux regarder personne dans les yeux parce que je ne suis pas sûre de moi".

Au moment où nous écrivons ces lignes, Mara, aujourd'hui âgée de 42 ans, a eu la chance, malgré FXPOI, d'avoir deux fils : Tommy, 12 ans, et Matt, 14 ans, chacun d'entre eux étant également porteur d'une prémutation. Ses garçons sont ce que Hagerman appelle des porteurs de prémutation "de haut niveau", avec 180 et 166 répétitions CGG respectivement - juste un peu moins que les 200 répétitions ou plus qui causent le syndrome de l'X fragile. Mme Hagerman explique que ces porteurs subissent un double choc : Ils présentent des caractéristiques liées à un ARNm toxique en raison de leurs longueurs CGG étendues, et ils sont susceptibles d'avoir de faibles taux de FMRP par rapport aux enfants qui ont moins de répétitions. Aucun des deux garçons n'est handicapé intellectuellement, mais tous deux luttent avec des problèmes de santé mentale et de comportement. "J'aime mes fils", m'a dit Mara. "Mais ça a été l'enfer".

Tommy, dont les difficultés sont plus évidentes, selon Mara, a été diagnostiqué comme souffrant d'un trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) et d'une instabilité de l'humeur. Il est anxieux et a une phobie des pigeons. Les foules, les odeurs et les sons forts le perturbent, et il a une mauvaise coordination, y compris des difficultés à écrire. Il a un bon caractère mais est très vigilant. "Il parle tout le temps, court devant tout le monde dans le groupe - ça peut être difficile à supporter", dit Mara. "Matt le bat à plate couture, parce que ça le rend fou". Tommy prend de la clomipramine, un ancien antidépresseur, pour sa phobie, et de la guanfacine, ou Intuniv, et du méthylphénidate, ou Ritalin, pour son TDAH. Il prend de l'aripiprazole, commercialisé sous le nom d'Abilify, pour stabiliser son humeur.

Le discours de Tommy est inhabituel. Il s'attarde trop sur un sujet, utilise parfois la troisième personne de manière inappropriée ou recourt au langage enfantin. Son discours est encombré de mots qui s'agglutinent et il omet souvent une lettre ou un mot. Ce sont des exemples de "violations pragmatiques du langage", le terme pragmatique faisant référence à la façon dont le langage est utilisé dans la conversation. Tommy ne regarde pas les gens dans les yeux, et il se parle à lui-même. Bien que plus d'un psychiatre ait dit à Mara que Tommy ne répond pas aux critères de l'autisme, à mon avis, il répond sûrement aux critères du BAP.

Matt a été diagnostiqué comme souffrant de troubles bipolaires. Il a eu son premier épisode maniaque vers l'âge de 11 ans, lorsque son pédiatre l'a mis sous sertraline (Zoloft) pour traiter son anxiété. Il est devenu sexuellement obsédé, a sorti des couteaux de la cuisine et les a transportés partout, et a battu son petit frère avec une baguette. Il a dit à sa mère : "J'ai des pensées violentes, mais je ne veux tuer personne." Il prend maintenant les trois mêmes médicaments que son frère, plus la venlafaxine (Effexor) et le valproate de sodium (Depakote).

La famille de Mara est une famille classique à trois générations de X fragile - trois générations de prémutation. Le grand-père, aujourd'hui atteint de FXTAS, auparavant atteint de BAP, était réservé, sans humour et désapprobateur envers ses enfants. Mara a intériorisé son manque de respect à son égard, et cela, combiné à la tendance d'une femme atteinte de prémutation à souffrir de troubles de l'humeur et d'anxiété, l'a amenée à se détester et, parfois, à détester ses fils. Pendant ce temps, les garçons, avec leurs prémutations de haut niveau, sont intellectuellement intacts, mais Tommy en particulier présente de nombreux comportements sociaux communs au syndrome de l'X fragile et à l'autisme.

Que signifie être "typique" ?

Un indice d'une affection - un modèle tel que le BAP - éclaire ce que signifie être neurotypique et ce qui constitue une véritable affection. Un garçon comme Tommy est, selon les mots de sa mère, "manifestement étrange" en termes de comportement et de langage. Mais Tommy n'est pas autiste, il est atteint du syndrome BAP.

En réfléchissant à la personne "neurotypique" et aux troubles neuropsychiatriques, je me suis interrogée sur moi-même. Vous ne pouvez pas passer des années à faire des recherches sur une condition dont les symptômes peuvent aller de l'anxiété à la démence en passant par le néant, sans vous demander où vous vous situez dans le spectre des risques.

Cela faisait des années que le Dr Hagerman voulait que je fasse le test de prémutation en raison de mes propres antécédents médicaux. Je pensais qu'il était tout à fait possible que je sois porteuse. Je suis une personne anxieuse et j'avais une maladie thyroïdienne auto-immune, ce qui est courant chez les porteurs. Mes règles s'étaient arrêtées quelques années avant la moyenne américaine. 

Et lorsque mon père a atteint les 80 ans, il a développé un tremblement et tombait parfois lorsqu'il essayait de s'asseoir. Il était peut-être atteint du FXTAS.

J'ai finalement décidé de me faire tester après avoir appris que j'avais besoin d'un stimulateur cardiaque pour régler mon rythme cardiaque lent - un autre symptôme que l'on retrouve parfois chez les porteurs. Je me suis demandé ce que je dirais à mes filles s'il s'avérait que j'étais porteuse d'une prémutation. Mais cela ne s'est pas avéré être le cas. Les tests ont montré que j'avais deux allèles FMR1, comme toutes les femmes neurotypiques. Les deux avaient 29 répétitions CGG - ni trop, ni trop peu.

Mon rythme cardiaque s'était ralenti à cause d'un phénomène appelé syndrome du sinus malade, ce qui signifie que quelque chose n'allait pas dans le nœud sinusal de mon cœur qui règle le rythme. Mes règles se sont arrêtées à la fin de la quarantaine parce que c'est comme ça. Et j'avais une maladie de la thyroïde parce que les maladies de la thyroïde sont courantes. Et l'anxiété ? Ne l'avons-nous pas tous, au moins de temps en temps ? En tant que médecin, je sais que lorsque vous entendez des sabots, vous devez penser à des chevaux, pas à des zèbres.

Donc aucun de ces problèmes n'a de rapport avec une mutation FMR1, n'est-ce pas ? Mais une fois que l'on a ouvert les yeux sur ce que peut faire une mutation "silencieuse", on continue à se poser des questions. Peut-être que mes problèmes de santé, ou même mon caractère, avaient à voir avec une mutation encore inaperçue, un autre morceau d'ADN sous-estimé. Pour moi, ce résultat rassurant ne fait qu'ajouter au mystère de la prémutation. Combien d'autres sont là, attendant d'être découvertes ?

* Margaret est un pseudonyme, tout comme les noms des autres personnes figurant dans cet extrait. Certains de leurs détails personnels ont été modifiés par souci d'anonymat et de clarté.

Anne

Anne Skomorowsky

Skomorowsky est instructrice clinique en psychiatrie à la faculté de médecine Grossman de l'université de New York et psychiatre titulaire à l'hôpital Langone de cette même université. Ses écrits ont été publiés dans le New York Times, le Washington Post, le Wall Street Journal, Scientific American et Slate.

Citer cet article : https://doi.org/10.53053/ENZJ8130

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