spectrumnews.org Traduction de "DNA methylation in autism, explained" par Anna Goshua / 13 décembre 2021
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Les chercheurs ont identifié des centaines de gènes susceptibles de contribuer à l'autisme, mais ces gènes ne peuvent pas expliquer entièrement les caractéristiques de cette condition. Des études menées au cours de la dernière décennie ont mis en évidence une couche supplémentaire de complexité "épigénétique" : des marqueurs chimiques appelés groupes méthyles sont déposés sur le code génétique d'une personne.
Les enzymes qui subissent des mutations chez certaines personnes autistes ou apparentées fixent ces marqueurs chimiques sur l'ADN. Et ce schéma de marques de méthyle à travers le génome peut influencer les gènes qui sont actifs ou inactifs à un moment donné.
Il reste beaucoup à comprendre sur ce processus, appelé méthylation de l'ADN. Nous décrivons ici comment et quand la méthylation se produit et ce que les chercheurs savent de son lien avec l'autisme.
Qu'est-ce que la méthylation ?
La méthylation est le processus par lequel des enzymes appelées méthyltransférases déposent des groupes chimiques méthyles sur l'ADN. La présence de ces marqueurs désactive généralement les gènes voisins. L'ensemble des modifications apportées au génome au cours de la vie d'une personne est appelé le méthylome.
La plupart des marqueurs méthyles sont déposés sur le nucléotide de l'ADN appelé cytosine (C) lorsqu'il se trouve à côté du nucléotide guanine (G). Cette méthylation des CpG commence pendant la gestation et peut changer tout au long de la vie. Mais il arrive aussi que des étiquettes soient ajoutées aux cytosines suivies d'autres nucléotides. Des niveaux élevés de méthylation non-CpG dans le cerveau pourraient être essentiels au développement des neurones.
Plusieurs facteurs environnementaux - notamment l'exposition in utero à la fumée de tabac ou à l'acide folique, principal composant des vitamines prénatales - peuvent influencer la méthylation, explique Janine LaSalle, professeur de microbiologie et d'immunologie à l'université de Californie, à Davis. Parmi les autres facteurs potentiels figurent l'exposition prénatale à des polluants organiques et à l'alcool, ainsi que l'obésité, l'asthme et le stress de la mère. L'impact de ces expositions sur la méthylation peut dépendre de leur moment, et celles qui se produisent au cours du premier trimestre semblent avoir l'effet le plus significatif, selon LaSalle.
Les personnes autistes présentent-elles des schémas de méthylation différents ?
Des études menées sur des cerveaux post-mortem suggèrent que les personnes autistes ont des schémas de méthylation différents - non seulement dans des gènes spécifiques mais aussi sur l'ensemble du génome - de ceux des personnes non autistes. Ces différences sont présentes dès la naissance, avant le diagnostic. Par exemple, les personnes autistes sont plus susceptibles de présenter une hyperméthylation de gènes tels que MECP2 et UBE3A ; les mutations de perte de fonction dans ces gènes sont fortement liées à l'autisme. Parmi les autres caractéristiques liées à l'autisme figurent des niveaux plus élevés de marques de méthylation dans les gènes impliqués dans la régulation du système immunitaire, des neurones et de la signalisation synaptique.
Étant donné que le stockage et la dégradation des tissus cérébraux après la mort peuvent affecter la méthylation de l'ADN et que les échantillons de cerveau post-mortem sont limités, d'autres chercheurs ont examiné les profils de méthylation dans des tissus plus facilement disponibles, comme le placenta et le sang du cordon ombilical. Ces tissus présentent également des signatures de méthylation uniques qui reflètent les expositions environnementales pendant la grossesse.
"Le placenta est comme une capsule temporelle de ce à quoi le bébé a été exposé in utero", explique LaSalle. "C'est presque comme une datation au carbone".
Les études sur le sang de cordon et le placenta révèlent des changements de méthylation liés à l'autisme à proximité de gènes qui régulent le développement du cerveau et déterminent le destin de différents types de cellules. Selon les chercheurs, ces changements épigénétiques pourraient être utilisés comme un panel de biomarqueurs pour faciliter le diagnostic et l'intervention précoces. Les marques de méthylation de l'ADN dans le sperme pourraient même aider à prédire les probabilités qu'un homme ait un enfant autiste, selon une petite étude publiée en janvier.
D'autres chercheurs ont tenté d'intégrer les données de méthylation à d'autres types de données moléculaires afin de mieux comprendre la corrélation entre ces différences et les traits de l'autisme. Dans une étude publiée l'année dernière, les chercheurs ont analysé quatre types de données moléculaires - les niveaux d'ARN messager, qui est converti en protéines, un petit type d'ARN appelé microARN, les groupes méthyles et les groupes acétyles, un type d'étiquette chimique que l'on trouve sur les protéines autour desquelles l'ADN s'enroule - recueillies dans des cerveaux post-mortem de personnes autistes et de témoins. La majorité des cerveaux autistes présentaient un sous-type "convergent", avec des différences dans l'expression des gènes et dans les motifs des marqueurs chimiques.
Les schémas de méthylation varient-ils selon les types de tissus ?
Oui. Les différents tissus ont des fonctions différentes et donc des gènes exprimés différents. Dans le cas de l'autisme, les profils de méthylation observés dans le sang ou la salive ne sont pas nécessairement en corrélation avec ceux observés dans le cerveau, c'est pourquoi les marques de méthylation de l'ADN doivent être validées dans des études sur les tissus cérébraux.
Quelles sont les causes des modifications de la méthylation de l'ADN dans l'autisme ?
Les données de séquençage du génome entier et du génome des personnes autistes ont permis d'identifier des mutations dans l'ADN qui code pour la "machinerie de méthylation", comme les gènes DNMT3A et MECP2. Ces mutations perturbent la méthylation par la perte ou le gain de fonction d'enzymes clés. Des facteurs environnementaux peuvent également jouer un rôle.
Quelle proportion du méthylome les chercheurs ont-ils explorée ?
Bien que le méthylome compte environ 28 millions de sites CpG, la technologie actuelle a limité les études à l'examen de seulement 2 à 3 % d'entre eux. Ces techniques sont également orientées vers les parties du génome où la méthylation est probablement la moins variable, explique LaSalle.
Un nouveau projet, codirigé par Karolina Aberg, professeure associée de pharmacie à la Virginia Commonwealth University de Richmond, en Virginie, prévoit d'utiliser une technologie de séquençage appelée MBD-seq pour explorer 28 millions de sites dans des échantillons de sang et de cerveau - l'étude la plus complète du méthylome à ce jour. Cette étude de cinq ans pourrait aider à répondre à des questions persistantes sur la façon dont le méthylome peut changer au fil du temps, en particulier chez les autistes par rapport aux non-autistes, explique Mme Aberg.
Outre les limites technologiques, quels sont les autres défis de l'analyse de la méthylation de l'ADN ?
Les participants aux diverses études sur la méthylation de l'ADN peuvent avoir pris des médicaments qui auraient pu fausser les résultats. De plus, comme les schémas de méthylation varient selon les types de tissus, d'autres études sont nécessaires pour confirmer à quoi ressemblent ces altérations et comment elles affectent la fonction. Il est également difficile de distinguer les influences individuelles des divers facteurs environnementaux.
Citer cet article : https://doi.org/10.53053/NQDP6592