spectrumnews.org Traduction de "Reactions from Neuroscience 2022" - 14 novembre 2022 - Michael Fergenson
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16 novembre 2022 : 5ème jour
David Beversdorf, Professeur, Université du Missouri
La lovastatine dans le syndrome de l'X fragile : Nuria Garcia Font, associée postdoctorale dans le laboratoire de Richard Morris à l'Université d'Édimbourg en Écosse, a présenté une étude dans laquelle elle a traité un modèle de rat du syndrome de l'X fragile avec la lovastatine, un médicament hypocholestérolémiant qui a des effets sur la voie mTOR. Le traitement a permis de rétablir l'interaction sociale atypique que les chercheurs ont observée sur leur modèle. Bien sûr, les rats ne sont pas des humains, et nous ne savons donc pas comment cela pourrait se traduire cliniquement, mais si cette ligne de travail continue de progresser, l'examen des agents reprogrammés aurait une traduction beaucoup plus rapide en clinique que les nouveaux composés. Il sera intéressant de voir comment cela se passe.
15 novembre 2022 : Jour 4
Tiffany Woynaroski, Professeure adjointe, École de médecine de l'Université Vanderbilt
La voie de la médecine de précision : Jeremy Veenstra-VanderWeele, professeur de neuropsychiatrie du développement à l'université de Columbia, a tenu une session "Meet-the-Clinician-Expert", qui était fabuleuse, presque comme une discussion au coin du feu. Tout d'abord, les participants ont pu l'entendre parler de son propre parcours, depuis ses débuts dans la recherche axée sur le patient et l'élucidation des bases génétiques de l'autisme en tant qu'assistant de recherche de premier cycle à l'université de Chicago jusqu'à son statut actuel de rock star menant la charge dans la recherche clinique-translationnelle de pointe. Veenstra-VanderWeele a ensuite résumé notre position actuelle sur la voie des traitements biologiques de l'autisme. Nous avons été frappés par son évaluation selon laquelle, à l'heure actuelle, nous n'avons essentiellement aucun traitement neurobiologique bien établi pour les personnes autistes. Sa conclusion donne à réfléchir, mais il n'a pas tort. La question qui se pose est la suivante : que faisons-nous exactement ici ?
En tant que clinicienne scientifique moi-même, j'espère vraiment que notre travail se traduira en fin de compte dans la pratique, dans le développement et la validation de soutiens et de services qui améliorent les expériences vécues et les résultats à long terme des personnes autistes. Je pense que de nombreux chercheurs sur l'autisme ici à Neuroscience 2022 partagent ces objectifs. Sommes-nous sur un chemin qui ne mène nulle part ? Comment réagir à cette conclusion concernant l'état de notre science ? Je pense que nous pouvons tous prendre une seconde pour être déçus de nous-mêmes.
Ok, nous avons fait ça. Maintenant, soyons inspirés. Utilisons ce que nous savons sur le cerveau et le comportement pour concevoir de nouvelles approches d'intervention qui ont le potentiel de fonctionner, au moins pour un sous-ensemble de personnes autistes (à ce propos, je pense que l'identification d'une approche qui fonctionne, même pour 1 %, peut et doit être considérée comme un succès). Conduisons des études rigoureuses qui nous permettent d'évaluer les effets de ces interventions candidates sur des résultats significatifs. Déterminons quelles mesures neurales sont les plus susceptibles d'être psychométriquement solides, de précéder et de prédire les effets sur ces résultats et évaluons-les statistiquement (analyses de médiation, quelqu'un ?). Identifions les facteurs biocomportementaux les plus susceptibles de prédire une réponse différentielle à ces interventions et utilisons des approches analytiques avancées (pensez à la modération, les gars !) pour les tester. Soyons systématiques. Prenons le chemin de la médecine de précision.
Jacqueline Crawley, Professeure émérite, Institut MIND, Université de Californie, Davis
Le comportement des souris en prime : La session de posters "Modèles animaux de l'autisme : La session d'affiches "Modèles animaux de l'autisme : comportement" a présenté une collection exceptionnelle de nouvelles découvertes issues d'analyses du comportement des souris. Parmi celles-ci figuraient les résultats du modèle d'autisme de la souris BTBR : La stimulation cérébrale profonde du noyau accumbens a réduit l'automassage répétitif des souris, selon les travaux de l'étudiant diplômé Kaiwen Zhang, de la chercheuse postdoctorale Flavia Venetucci Gouveia et du neurochirurgien pédiatrique George Ibrahim, tous de l'Hospital For Sick Children de Toronto, au Canada. Et la biogénèse des ribosomes est réduite chez les animaux, a montré le laboratoire de Kathy Chadman au New York State Institute for Basic Research à Staten Island. Il convient également de noter les études comportementales et moléculaires des souris SYNGAP1, menées par les laboratoires de Jill Silverman, professeure de psychiatrie et de sciences du comportement, et d'Alex Nord, professeur associé de neurobiologie, de physiologie et de comportement, tous deux à l'institut MIND de l'université de Californie à Davis, ainsi que les conséquences du manque de sommeil sur le comportement social et le traitement sensoriel d'un modèle d'autisme basé sur un mutant tronqué de l'extrémité c-terminale de SHANK3, dans le laboratoire de Sheryl Moy, professeure de psychiatrie à l'université de Caroline du Nord à Chapel Hill.
Leçon d'histoire : Huda Akil, professeure de neurosciences à l'université du Michigan à Ann Arbor, a donné une conférence inspirante sur l'histoire des neurosciences intitulée "La neuroscience redéfinit le concept de stress : De la "lutte ou de la fuite" à la neuroplasticité et aux troubles affectifs". Son exposé a débuté par une dédicace au grand neuroendocrinologue comportemental Bruce McEwen, aujourd'hui décédé. La professeure Akil nous a ensuite présenté des géants scientifiques qui ont fait des découvertes fondamentales sur la neuropharmacologie et les circuits neuronaux des comportements de lutte ou de fuite. Elle nous a ensuite fait part de sa propre découverte, au début de sa carrière, de l'analgésie induite par le stress, mentionnant que ses remarquables résultats ont fourni des indices à John Hughes et Hans Kosterlitz sur le lien entre le stress et les opiacés, ce qui a abouti à l'identification des enképhalines endogènes. Les travaux originaux de Huda sur le rôle de l'ACTH hypophysaire dans les réponses au stress l'ont amenée à s'engager toute sa vie dans la compréhension des mécanismes biologiques par lesquels le stress peut conduire à la dépression et à la dépendance. L'étonnante richesse de ses recherches et de ses contributions professionnelles, qui s'étendent sur une carrière de 50 ans, fait d'Huda Akil une des géants contemporains. Cette conférence est un événement à ne pas manquer pour les étudiants diplômés.
Ciara Bagnall-Moreau, Chargée de recherche postdoctorale, Institut Feinstein
Réseaux et mémoire sociale : La réunion de la SfN de cette année a présenté plusieurs posters sur les réseaux périneuronaux, des composants spécialisés de la matrice extracellulaire qui s'assemblent autour d'un sous-groupe spécifique de neurones et régulent la plasticité synaptique. Emma Diethorn, étudiante diplômée dans le laboratoire d'Elizabeth Gould à l'université de Princeton, a présenté un poster sur la contribution des réseaux périneuronaux au dysfonctionnement de la mémoire sociale observé chez les souris mutantes SHANK3B et FMR1. Les mutations de SHANK3 et de FMR1 ont été associées au syndrome de Phelan-McDermid et au syndrome de l'X fragile, deux troubles liés à l'autisme.
Diethorn a constaté que l'intensité du réseau périneuronal était altérée dans la région CA2 de l'hippocampe, connue pour être impliquée dans la mémoire sociale. Plus précisément, les souris knockout SHANK3B présentaient une augmentation de l'intensité des réseaux périneuronaux de la région CA2 de l'hippocampe, tandis que les knockouts FMR1 présentaient une diminution, par rapport aux témoins. En outre, la réduction des réseaux périneuronaux de la CA2 de l'hippocampe par un traitement ciblé à l'aide de l'enzyme chondroïtinase ABC a permis de remédier aux déficits sociaux des souriceaux knock-out SHANK3B. L'une des approches proposées pour normaliser les réseaux chez les souris FMR1 knockout comprend l'inhibition de protéines appelées métalloprotéinases matricielles, des enzymes qui sont impliquées dans le remodelage de la matrice extracellulaire.
En fin de compte, les auteurs ont suggéré que la normalisation des réseaux périneuronaux, au moins dans le CA2, pourrait servir d'approche thérapeutique pour améliorer la fonction synaptique et la mémoire sociale dans ces modèles de souris. Bien qu'une pathologie de la matrice extracellulaire ait été observée dans d'autres affections neuropsychiatriques associées à un dysfonctionnement de la mémoire sociale, le rôle des réseaux périneuronaux dans l'autisme reste peu clair. Il serait intéressant de voir si la modulation des réseaux périneuronaux affecte les comportements sociaux associés à cette maladie.
David Beversdorf, Professeur, Université du Missouri
SHANK3 et le sommeil : Graham Diering, professeur adjoint de biologie cellulaire et de physiologie à l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, a rapporté une découverte très intéressante. Il a constaté que la perturbation précoce du sommeil chez les souris hétérozygotes SHANK3 entraînait une diminution de la sociabilité spécifique aux mâles et une diminution de l'évitement du risque spécifique aux femelles. Les souris homozygotes SHANK3 présentent généralement des comportements associés à l'autisme, mais les souris ne possédant qu'une seule copie de la mutation ne présentaient pas un phénotype aussi marqué. Cependant, la perturbation précoce du sommeil induit ces comportements chez les mâles des souris hétérozygotes. L'effet ne se produit pas lorsque le sommeil est perturbé plus tard dans le développement. Ces résultats soulignent la nécessité de mieux comprendre le rôle du sommeil dans l'autisme dans divers contextes.
Courtney McDermott, Étudiante diplômée, Université Rutgers
SHANK3 et le sommeil, suite.. : Graham Diering a fait une présentation incroyable des travaux de son laboratoire lors de la session de posters "Animal Models of Autism : Behavior". Ces travaux ont permis de caractériser les effets de la perturbation du sommeil au début de la vie sur la sociabilité, l'aversion au risque, la régulation sensorielle et la locomotion chez les souris mâles et femelles hétérozygotes SHANK3. Ces souris ont des habitudes de sommeil de base typiques, qui ont été modifiées à la suite d'une privation de sommeil au début de la vie. La privation a affecté les résultats comportementaux des souris SHANK3 mâles et femelles, avec des réductions spécifiques de la sociabilité chez les mâles et des réductions de l'aversion au risque chez les femelles. La compréhension de la façon dont la privation de sommeil peut modifier le comportement est très instructive, étant donné la prévalence accrue des problèmes de sommeil chez les personnes autistes.
J'ai apprécié la rigueur avec laquelle Diering a mené cette étude et la clarté avec laquelle il a présenté ses interprétations des données. Cette étude comprenait un groupe de souris ayant subi des perturbations du sommeil après l'adolescence et n'a remarquablement observé aucune altération de la sociabilité ou de l'aversion au risque chez les souris SHANK3 mâles et femelles, ce qui souligne le moment critique des perturbations du sommeil au début de la vie, lorsque le sommeil paradoxal est le plus important, ainsi que le nombre de synapses, contribuant peut-être à ce phénotype. J'ai beaucoup appris de ce poster et j'ai hâte de lire les futures études de son laboratoire !
14 novembre 2022 : 3ème jour
Tiffany Woynaroski, Professeure adjointe, École de médecine de l'Université Vanderbilt
Sous-types sensoriels : L'une des meilleures choses à propos du retour aux réunions in-vivo est que nous pouvons établir un réseau avec toutes les personnes fabuleuses que nous n'avons pas vues au cours de la pandémie. Aujourd'hui, en rattrapant le temps perdu avec un collègue (au bord de la piscine - car nous sommes à San Diego, après tout !), j'ai eu le scoop de quelques nouvelles découvertes.
Comme la plupart des personnes liées à l'autisme le savent, les enfants autistes perçoivent le monde différemment de leurs pairs non autistes, bien que ces différences varient d'une personne à l'autre. Par exemple, leurs différences sensorielles peuvent concerner les cinq sens (par exemple, le toucher, l'ouïe, etc.) ou peuvent impliquer des difficultés avec certains sens et des forces dans d'autres. De nombreux travaux ont récemment évalué comment ces différences sensorielles peuvent se regrouper en phénotypes sensoriels distincts. Par exemple, une étude menée en 2021 par le laboratoire de perception sensorielle de l'université de Western Ontario à London, au Canada, a identifié cinq phénotypes sensoriels dans l'autisme.
Kathleen Lyons, une boursière postdoctorale travaillant avec Ryan Stevenson à l'université, dispose de nouvelles données passionnantes mesurant les mécanismes neuronaux qui sous-tendent ces différences sensorielles chez les enfants autistes du réseau POND.
Cette équipe a découvert cinq groupes distincts sur la base des différences sensorielles signalées par les parents : adaptation sensorielle ; différences sensorielles généralisées ; sensibilité au goût et à l'odorat ; sous-réaction et recherche sensorielle ; et difficultés de mouvement avec faible énergie. Les enfants de ces groupes différaient par leur connectivité cérébrale fonctionnelle, une mesure de l'activité cérébrale corrélée qui est censée refléter la façon dont les différentes régions du cerveau interagissent entre elles. Leur architecture cérébrale fonctionnelle différait non seulement dans les régions du cerveau impliquées dans le traitement sensoriel, mais aussi dans les régions impliquées dans les processus cognitifs complexes.
Par rapport aux enfants du groupe des adaptateurs sensoriels, qui ont signalé des différences minimes ou nulles dans le traitement sensoriel, les enfants des groupes des différences sensorielles généralisées et de la sensibilité au goût et à l'odorat ont eu tendance à présenter des schémas d'hyperconnectivité (c'est-à-dire une activité plus corrélée). En revanche, le groupe des enfants peu sensibles et en quête de sensations, ainsi que le groupe des enfants ayant des difficultés de mouvement et une faible énergie, avaient tendance à présenter des schémas de sous-connectivité. Ces résultats corroborent les découvertes de la dernière décennie qui ont montré que les différences sensorielles influencent le développement cognitif de haut niveau.
Maria Chahrour, Professeure associée, Université du Texas Southwestern Medical Center
Des poissons et des grenouilles : Deux exposés présentés lors du minisymposium "Zebrafish and Xenopus models of neurodevelopmental disorders" ont porté sur l'identification de mécanismes convergents dans l'autisme. Helen Willsey, professeure adjointe de psychiatrie à l'université de Californie à San Francisco, a présenté les travaux de son laboratoire qui ont permis d'identifier la biologie de la tubuline comme un mécanisme convergent pour les principaux gènes liés à l'autisme. Ils ont découvert que de nombreux gènes liés à l'autisme, notamment les régulateurs de la chromatine, interagissent avec les protéines du centrosome et régulent la stabilité des microtubules. Ils ont également démontré que la perturbation du régulateur de chromatine CHD2 lié à l'autisme entraîne des défauts du fuseau.
Ellen Hoffman et son laboratoire de l'université de Yale ont ciblé 10 gènes liés à l'autisme chez le poisson zèbre et ont recherché des voies divergentes et convergentes au niveau du comportement, de la structure et de l'activité cérébrale. Ils ont constaté que, bien que certains sous-groupes de gènes présentent des phénotypes fortement corrélés, chaque gène présente un ensemble unique de phénotypes. Ils ont identifié le cerveau antérieur et le cervelet comme des points de vulnérabilité entre les gènes, et le thalamus comme un point de convergence en termes de phénotypes d'activité cérébrale. La réponse se situe donc quelque part au milieu, entre les phénotypes convergents et divergents !
13 novembre 2022 : deuxième journée
Maria Chahrour, Professeure associée, Université du Texas Southwestern Medical Center
Symposium sur les synapses : J'ai apprécié les nombreux exposés intéressants du nanosymposium "Autisme et développement des synapses" de la matinée, en particulier celui de Yudong Gao, un postdoctorant du laboratoire de Scott Soderling à l'université Duke de Durham, en Caroline du Nord.
Ils ont utilisé l'édition génétique à haut débit couplée à la protéomique de proximité pour explorer les mécanismes de 14 gènes liés à l'autisme. Ils ont marqué les protéines codées par les gènes au moyen de la technologie HiUGE-iBioID et ont construit des réseaux de proximité des protéines.
Ils ont utilisé cette approche pour élaborer une stratégie de sauvetage dans un modèle de souris portant une mutation faux-sens liée à l'autisme dans le gène du canal sodique SCN2A. Ils ont démontré que la mutation entraîne une perte de fonction du canal sodique, et en comparant les interactomes des souris sauvages et des souris SCN2A, ils ont identifié deux protéines qui sont régulées à la baisse chez le mutant. La fonction du canal n'a pu être entièrement rétablie que lorsque l'expression de ces deux protéines a également été régulée à la hausse, contrairement à la régulation à la hausse du niveau de SCN2A, qui n'a entraîné qu'un rétablissement partiel de la fonction du canal.
Un autre moment fort a été la session d'une étudiante diplômée de mon laboratoire, Shayal Vashisth, qui a présenté son travail sur UBE3B, une ubiquitine ligase E3 mutée dans des conditions de développement neurologique, et son rôle dans le développement et la fonction du cerveau. Bien sûr, je suis peut-être un peu partiale !
Tiffany Woynaroski, Professeure adjointe, École de médecine de l'Université Vanderbilt
La perte de sommeil en cascade : Il s'avère que les perturbations du sommeil d'un jeune enfant peuvent entraîner plus que des nuits blanches (et une perte de productivité... et de santé mentale) pour les parents ! Aujourd'hui, à la SfN, Adriana Rios, étudiante diplômée dans le laboratoire d'Inna Fishman à l'Université d'État de San Diego, a partagé les nouvelles conclusions intrigantes d'une étude financée par le NIH, qui suggère que les enfants autistes sont plus susceptibles que leurs pairs non autistes de présenter des habitudes de sommeil irrégulières au cours de la première année de vie, ce qui non seulement prédit des problèmes de sommeil persistants, mais est également lié à des altérations ultérieures de la connectivité fonctionnelle à l'état de repos, de la sensibilité sensorielle et des différences sociales.
Cette étude présente certaines limites notables, notamment le fait qu'elle repose sur les rapports rétrospectifs des aidants concernant les habitudes de sommeil des jeunes enfants, ce que l'équipe reconnaît volontiers. Mais elle s'accorde avec la théorie du développement et apporte un soutien empirique préliminaire à l'hypothèse selon laquelle un mauvais sommeil, en particulier au début de la vie, peut avoir des effets en cascade sur les compétences en aval chez les enfants présentant une probabilité élevée de diagnostic de l'autisme. (Si vous ne l'avez pas déjà fait, je vous recommande vivement de lire le récent article de Bradshaw et de ses collègues sur l'application plus large du cadre des "cascades développementales" pour mieux comprendre la complexité de l'autisme).
Il n'y a rien de mieux qu'une présentation convaincante et soignée d'un jeune chercheur en autisme. Félicitations pour cette recherche innovante, Adriana, et bonne chance dans votre formation et vos projets futurs !
Courtney McDermott, Étudiante diplômée, Université Rutgers
Développement cérébral prénatal et postnatal : Le point culminant de la deuxième journée pour moi a été d'écouter toutes les présentations incroyables dans le nanosite "Autisme : De la génétique aux phénotypes". Lee Kissel, étudiant diplômé dans le laboratoire de Donna Werling à l'Université du Wisconsin-Madison, a présenté des travaux passionnants qui caractérisent les différences entre les sexes au cours du développement cortical prénatal humain en utilisant BrainVar, un ensemble de données de séquençage de l'ARN du cortex préfrontal dorsolatéral humain. Ils ont constaté que les gènes exprimés de manière différentielle et spécifiques aux hommes étaient enrichis en gènes liés aux cellules gliales et aux processus immunitaires, ce qui suggère que la biologie des différences sexuelles et de l'autisme peut interagir de manière indirecte ou en aval. Il s'agit d'un élément extrêmement important étant donné le rapport de 4 à 1 entre la prévalence de l'autisme chez les hommes et chez les femmes.
J'ai également été fascinée par les recherches présentées par Cesar Canales, un chercheur postdoctoral dans le laboratoire d'Alex Nord à l'Université de Californie, à Davis. Une partie de ces travaux s'est appuyée sur le séquençage de l'ARN en vrac pour déterminer si l'haploinsuffisance de CHD8 a un impact différentiel sur l'expression des gènes dans le cortex, le cervelet et l'hippocampe de la souris postnatale. Les différences les plus importantes ont été observées dans le cervelet, avec une augmentation des gènes impliqués dans la traduction et la fonction mitochondriale, et une diminution de ceux impliqués dans la prolifération cellulaire. Sur les quelque 500 gènes exprimés de manière différentielle, 15 étaient dérégulés dans les trois régions du cerveau. Cette convergence a un impact sur le domaine, étant donné que ces régions cérébrales sont fortement impliquées dans la pathogenèse de l'autisme, selon des études post-mortem humaines, de neuro-imagerie et d'enrichissement génétique.
12 novembre 2022 : premier jour
Jacqueline Crawley, Professeure émérite, Institut MIND, Université de Californie, Davis
La sensibilité au toucher : Ardem Patapoutian, professeur de neurosciences au Scripps Research de La Jolla, en Californie, a donné une brillante conférence spéciale présidentielle intitulée "How do you feel ? Les molécules qui sentent le toucher".
En étudiant les neurones mécanosensoriels, le laboratoire Patapoutian a découvert les canaux ioniques PIEZO1 et PIEZO2. La structure inhabituelle des protéines PIEZO confère une sensibilité exquise à notre sens du toucher. Elles jouent un rôle de médiateur dans une gamme remarquable de processus somatosensoriels tactiles - du toucher léger (testé en plaçant du ruban adhésif sur le dos d'une souris) à la douleur neuropathique, de la capacité proprioceptive à localiser nos membres dans l'espace aux barorécepteurs de pression sanguine, et même à la croissance des racines des plantes.
De nombreuses personnes autistes présentent une hypersensibilité aux stimuli sensoriels, notamment au toucher. Des mutations de PIEZO2 ont été signalées dans plusieurs pathologies sensorielles humaines. Cependant, l'autisme n'a pas été mentionné dans cette conférence. Des recherches rapides pour PIEZO1 et PIEZO2 dans la base de données génétiques SFARI, et pour PIEZO et autisme dans PubMed, n'ont rien donné. Les recherches futures sur les fonctions des canaux ioniques de PIEZO qui pourraient servir de médiateurs aux anomalies sensorielles chez les personnes autistes pourraient s'avérer intéressantes.
En 2021, Patapoutian a partagé le prix Nobel de physiologie ou de médecine avec David Julius, professeur de physiologie à l'université de Californie à San Francisco, pour leurs explications complémentaires des canaux ioniques sensoriels. Sa modestie persistante était évidente dans la façon dont il a ouvert la conférence. Ardem a regardé à l'extérieur et a demandé : "Combien d'entre vous sont là ?". Puis il a pointé son téléphone et photographié le public, en hommage au retour de la SfN en personne à San Diego.
David Beversdorf, Professeur, Université du Missouri
L'élimination des astrocytes : J'ai vu une étude intéressante de l'Université de Californie, Riverside, aujourd'hui. Ils ont procédé à un knock-out sélectif du gène de l'X fragile uniquement dans les astrocytes d'un modèle de rongeur et ont constaté que le fait d'affecter les astrocytes de manière sélective de cette façon était suffisant pour dérégler l'expression du GABA et affecter également les réponses au son d'une manière observée dans le syndrome de l'X fragile. Cela renforce les preuves que nous devons réfléchir au rôle des astrocytes dans l'autisme. [Spectrum a couvert cette présentation].
Citer cet article : https://doi.org/10.53053/NAMQ5673