spectrumnews.org Traduction de "Excess of ‘don’t eat me’ cell signals may drive brain enlargement in autism" - 22 novembre 2022
L'excès de signaux cellulaires de type "ne me mangez pas" pourrait être à l'origine de l'hypertrophie du cerveau chez les personnes autistes
Peter Hess
Un signal cellulaire "ne me mange pas" [don’t eat me] appelé CD47 contribue à l'hypertrophie du cerveau chez les personnes présentant un autisme idiopathique [pas de cause génétique connue], selon des recherches inédites présentées la semaine dernière au colloque Neuroscience 2022 à San Diego, en Californie. D'après ces nouveaux résultats, deux voies de signalisation cellulaire liées au cancer pourraient également être perturbées chez les personnes dont le cerveau a une taille supérieure à la moyenne.
La surexpression de CD47, qui empêche les cellules immunitaires appelées microglies d'élaguer les neurones pendant le développement, entraîne une croissance excessive des cellules progénitrices neurales dérivées de personnes atteintes de macrocéphalie et d'une délétion liée à l'autisme dans la région chromosomique 16p11.2, comme l'a montré le même laboratoire l'année dernière. Les cellules en culture surexpriment également la calréticuline, un signal de type "mangez-moi", mais le CD47 l'écrase ; le blocage du CD47 corrige le déséquilibre et freine la croissance excessive des neurones dans les cellules humaines en culture et chez la souris, a montré l'équipe.
Les nouvelles études étendent les résultats de l'étude 16p11.2 aux personnes dont l'autisme n'a pas de cause génétique connue et identifient des gènes et des signaux cellulaires supplémentaires impliqués dans la croissance excessive du cerveau.
"Nous essayons de mieux comprendre s'il existe des mécanismes communs aux formes génétiques d'autisme avec macrocéphalie et aux formes idiopathiques d'autisme avec macrocéphalie", explique la chercheuse principale Sundari Chetty, professeure adjointe de psychiatrie à la Harvard Medical School.
Dans le cadre de ces nouvelles études, Sundari Chetty et son équipe ont transformé des cellules sanguines prélevées sur des personnes autistes et non autistes en cellules souches, puis en neurones immatures.
Les cellules de quatre personnes avec autisme idiopathique et mégalencéphalie disproportionnée - une taille de cerveau dans le 98ème percentile - surexpriment toutes le CD47, contrairement à celles de quatre personnes autistes et quatre personnes non autistes avec une taille de cerveau moyenne, selon des résultats non publiés présentés le 13 novembre par Anna Shcherbina, ingénieure senior en apprentissage automatique chez Insitro, une société de découverte et de développement de médicaments à South San Francisco, en Californie. Mme Shcherbina a participé à cette étude en tant qu'étudiante diplômée dans le laboratoire de Mme Chetty.
L'étude pilote montre que les cellules des participants ayant un autisme idiopathique et une mégalencéphalie surexpriment également une protéine similaire, la CD99. La CD99 joue un rôle dans la leucémie myéloïde aiguë, et les médecins ont tué les cellules tumorales de patients leucémiques en les traitant avec un anticorps anti-CD99.
Les gènes de plusieurs voies de signalisation immunitaire pilotées par le CD99 sont régulés à la hausse dans les cellules, selon les résultats non publiés que Shcherbina a présentés le 16 novembre, ce qui permet d'établir un lien supplémentaire entre les voies du cancer et la croissance excessive du cerveau. Cette analyse a également montré une forte corrélation entre le CD99 et les voies impliquant la méiose, le cycle cellulaire et la prolifération cellulaire, qui sont tous également impliqués dans le cancer.
"C'est très intéressant car cela reflète notre observation précédente dans les travaux sur la délétion 16p11.2, où CD47 jouait un rôle dans le cancer ainsi que dans la croissance excessive du cerveau", explique Shcherbina. "Et il semble que le CD99 ait également un lien similaire".
Une autre étude non publiée, présentée le 15 novembre par Siwei Chen, stagiaire postdoctorale dans le laboratoire de Chetty, a examiné comment les gènes de la région 16p11.2 influencent les niveaux de CD47.
Chen a utilisé la technique CRISPR pour éliminer chacun des 29 gènes de la région 16p11.2 dans des cellules souches pluripotentes humaines témoins et en a identifié trois qui affectent le CD47 : KCTD13, MAPK3 et ALDOA. Une revue de la littérature a suggéré que la perte de fonction de ces gènes perturbe les processus liés à CD47 et à P53, y compris la réponse normale aux dommages de l'ADN. La P53 est une protéine qui supprime les tumeurs et qui est également affectée par certains gènes liés à l'autisme.
La professeure Chen a constaté que la protéine CD47 est régulée à la hausse et la protéine P53 à la baisse dans les cellules cultivées par des personnes atteintes de macrocéphalie et de délétion 16p11.2 ou d'autisme idiopathique. Elle a également constaté que les marqueurs de dommages à l'ADN, qui déclenchent la mort cellulaire, sont fortement régulés à la baisse dans les deux groupes de macrocéphalie par rapport aux personnes ayant une taille de tête normale.
Chen émet l'hypothèse qu'un taux réduit de mort cellulaire naturelle pourrait également contribuer à la croissance excessive du cerveau. D'autres recherches sont en cours pour confirmer dans quelle mesure les gènes individuels de la région 16p11.2 jouent un rôle clé dans le dérèglement du processus naturel de mort cellulaire, indique Chen.
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Citer cet article : https://doi.org/10.53053/VNRF5663