thetransmitter.org Traduction de "Connectivity takes U-turn in people with rare autism-linked mutations" Par Holly Barker - 30 mai 2024
La connectivité prend un virage à 180 degrés chez les personnes atteintes de mutations rares liées à l'autisme
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Le cerveau des personnes à qui il manque une partie du chromosome 22 présente des schémas de connectivité distincts à différents stades du développement, selon une nouvelle étude publiée en avant-première. Et ces schémas de connectivité modifiés semblent être liés à des changements au niveau de la synapse.
Avant l'adolescence, le cerveau des personnes dépourvues de la région chromosomique 22q11.2 est hyperconnecté par rapport à celui des personnes qui n'en sont pas atteintes, selon la prépublication. Mais ces tendances semblent s'inverser au cours du développement, certaines régions du cerveau devenant moins connectées après la puberté.
Les changements les plus extrêmes dans la connectivité sont prédictifs de problèmes sociaux, selon les résultats, ce qui suggère que l'altération du câblage contribue aux traits de l'autisme. La suppression de 22q11.2 est liée à une série de troubles neuropsychiatriques, dont l'autisme et la schizophrénie.
Selon les auteurs de l'étude, le passage d'un trop grand nombre de connexions dans l'enfance à un nombre insuffisant à l'âge adulte pourrait être un moyen pour le cerveau de compenser l'élagage insuffisant des synapses au début de la vie. Le remodelage synaptique pourrait donc être sensiblement différent chez les personnes atteintes du syndrome de délétion 22q11.2, explique Carrie Bearden, cochercheuse principale et professeur de psychiatrie, de sciences du comportement et de psychologie à l'université de Californie à Los Angeles. "Il se passe quelque chose de profond au niveau du développement."
Les personnes atteintes de la délétion présentent des schémas de connectivité atypiques à différents moments du développement, comme le montrent les études d'imagerie réalisées par Bearden et ses collègues. Mais ces travaux n'ont pas permis de saisir la trajectoire du développement cérébral. Selon les chercheurs, les images cérébrales ne peuvent pas non plus, à elles seules, mettre en lumière les voies sous-jacentes.
L'équipe a donc adopté une approche longitudinale et utilisé l'IRM fonctionnelle pour cartographier les connexions cérébrales chez les souris avant et après le début de la puberté, puis a corroboré ses résultats chez les personnes prépubères et postpubères. Cette approche a aidé le groupe à retraduire les scans du cerveau en voies sous-jacentes, explique Alessandro Gozzi, co-chercheur principal à l'Istituto Italiano di Tecnologia de Rovereto, en Italie.
"Traduire des taches sur une carte en mécanismes potentiels est un grand pas en avant", ajoute-t-il.
Contrairement aux animaux de type sauvage, les souris prépubères dépourvues de 22q11.2 ont développé des connexions supplémentaires entre le réseau du mode par défaut - la partie du cerveau impliquée dans la rêverie et le vagabondage de l'esprit - et les régions voisines. Toutefois, les chercheurs ont constaté que ces mêmes zones cérébrales semblaient sous-connectées lorsque les souris avaient atteint la puberté.
Les changements dans la densité des épines dendritiques - les petites protubérances neuronales qui reçoivent des messages d'autres neurones - semblaient refléter ces changements de connectivité. Les jeunes souris porteuses de la délétion avaient plus d'épines que les rongeurs de type sauvage, mais moins à l'âge adulte, ce qui suggère qu'un élagage excessif des dendrites pourrait contribuer au changement de connectivité au cours du développement.
Ce désherbage excessif des synapses pourrait impliquer GSK3-beta, un régulateur clé du développement synaptique dont on sait qu'il est hyperactif chez les animaux dont le gène 22q11.2 est absent. Lorsque les chercheurs ont administré un inhibiteur de cette protéine, la connectivité cérébrale est brièvement revenue à des niveaux de type sauvage.
L'équipe a ensuite regroupé trois ensembles de données IRMf provenant de 139 personnes atteintes de la délétion et de 117 personnes non atteintes. Les parties du cerveau impliquées dans le traitement sensoriel et la motricité forment davantage de connexions chez les personnes présentant la délétion avant la puberté, alors que les personnes plus âgées possèdent moins de connexions dans l'hippocampe, selon l'étude.
Ralda Nehme, directrice du programme sur les cellules souches au Stanley Center for Psychiatric Research du Broad Institute du MIT et de Harvard, qui n'a pas participé aux travaux, déclare : "Cette prépublication montre bien comment les études inter-espèces peuvent renforcer la confiance dans la solidité des résultats".
Les chercheurs ont constaté que, dans les régions les plus touchées, certains gènes sont plus fortement exprimés chez les personnes atteintes de la maladie que chez les témoins. Sur les 3 897 transcrits identifiés, un grand nombre codent pour des protéines synaptiques ou sont connus pour interagir avec GSK3-beta, ce qui suggère que les changements synaptiques impliquant GSK3-beta contribuent à l'altération de la connectivité chez les personnes atteintes du syndrome de délétion 22q11.2.
L'équipe a également constaté que les modifications de la connectivité dans les régions cérébrales sensori-motrices présentent une forte corrélation avec les problèmes sociaux. Ce résultat suggère que le modèle de connectivité hyper-hypo est lié aux traits de l'autisme.
Selon Jacob Vorstman, professeur de psychiatrie à l'université de Toronto, qui n'a pas participé à ces travaux, la délétion 22q11.2 est liée à des pathologies qui surviennent soit tôt dans le développement, comme l'autisme, soit relativement tard. "Le fait d'envisager la connectivité dans une perspective de développement rend [ces travaux] particulièrement solides."
La question de savoir pourquoi les personnes à qui il manque la même partie d'un chromosome développent des troubles neuropsychiatriques différents à des moments différents n'est pas résolue dans ce domaine. Mais des études de suivi pourraient révéler des changements de connectivité pouvant être liés aux différents résultats, selon Nehme.
Ce type d'étude, qui nécessiterait un échantillon beaucoup plus important, pourrait s'avérer difficile à réaliser, selon Mme Bearden. Mais à plus court terme, l'analyse de l'influence du bagage génétique - que l'équipe de Bearden a déjà associée à des résultats distincts - sur la connectivité cérébrale pourrait s'avérer instructive, dit-elle. "C'est une question que nous aimerions approfondir."