Mutations liées à l’autisme et fonction intestinale, microbiome chez des souris

Les mutations dans le gène NLGN3, observées chez des personnes autistes, affectent le système nerveux intestinal des souris, comme le suggèrent deux études. Une de ces mutations affecte également la population de microbes qui vit dans leur intestin.

Des mutations liées à l’autisme pourraient affecter la fonction intestinale, le microbiome chez des souris

De Anna Nowogrodzki / 11 Juillet 2019

Trois chats © Luna TMG Trois chats © Luna TMG

Les mutations dans le gène NLGN3, observées chez des personnes autistes, affectent le système nerveux intestinal des souris, comme le suggèrent deux études. Une de ces mutations affecte également la population de microbes qui vit dans leur intestin.

Ce sont les mêmes gènes qui jouent un rôle à la fois dans le système nerveux et l’intestin, aussi les mutations touchant ces gènes peuvent-elles altérer les deux systèmes, explique la chercheuse principale Elisa Hill-Yardin, professeure associée à l’Université RMIT à Bundoora, en Australie.

Ces résultats peuvent apporter une explication au fait que les problèmes gastro-intestinaux vont souvent de pair avec l’autisme, ajoute Elisa Hill-Yardin.

“Cela étaye vraiment ce que les familles ont connu depuis longtemps », dit-elle. « Ce que nous pourrions réussir, c’est de traiter les problèmes de l’intestin, et par là-même obtenir un effet sur les comportements centraux. »

NLGN3 appartient à la famille des gènes neuroligines, dont on sait qu’ils s’expriment dans l’intestin, mais c’est la première étude qui se penche sur la façon dont ces gènes affectent l’intestin et son microbiome.

“Il s’agit de recherches importantes », déclare Jane Foster, professeur associée de psychologie à l’Université de Mc Master à Hamilton, au Canada, qui n’était pas impliquée dans l’étude. « Elles [indiquent] une cible thérapeutique complètement différente, plutôt que de viser le système nerveux central », précise-t-elle.

Ce travail prend également en compte une sorte de récepteur chimique présent dans les problèmes intestinaux, et lié aux mutations. Les médicaments qui ciblent ce récepteur – avec une molécule de signalisation appelée acide gamma-aminobutyrique (GABA) – pourraient aider à soigner les problèmes gastro-intestinaux que rencontrent les personnes autistes, disent les chercheurs. Plusieurs de ces médicaments, comme les benzodiazépines, sont déjà délivrés comme traitements pour l’anxiété, l’insomnie et l’épilepsie, parmi d’autres conditions.

Cependant, les médicaments qui ont un effet sur les voies empruntées par le GABA pourraient aussi bien améliorer que faire empirer les problèmes intestinaux chez les personnes qui ont une mutation du NLGN3, affirme Kara Gross Margolis, professeur de pédiatrie à l’Université de Columbia, qui ne participait pas à l’étude.

Lorsque nous donnons aux patients des médicaments pour leur cerveau, nous ferions vraiment bien de penser à leur intestin aussi », dit Mme Margolis.

Alimentation rapide

Des mutations dans trois gènes de la famille des neuroligines sont impliquées dans l’autisme. En 2003, des chercheurs ont isolé une mutation dans le NGLN3 appelée R451C chez deux frères autistes.

Les souris présentant cette mutation expriment le gène à environ 10% des niveaux normaux. Et elles montrent des interactions sociales et comportements répétitifs, en même temps que des modifications de l’activité cérébrale.

Réaction intestinale : Des souris présentant une mutation dans un gène de l’autisme appelé NLGN3 pourraient manifester des déficits sociaux, ainsi que des changements dans leur appareil digestif. © Floris Slooff / shutterstock.com Réaction intestinale : Des souris présentant une mutation dans un gène de l’autisme appelé NLGN3 pourraient manifester des déficits sociaux, ainsi que des changements dans leur appareil digestif. © Floris Slooff / shutterstock.com

Réaction intestinale : Des souris présentant une mutation dans un gène de l’autisme appelé NLGN3 pourraient manifester des déficits sociaux, ainsi que des changements dans leur appareil digestif. © Floris Slooff / shutterstock.com

Elisa Hill-Yardin et ses collègues ont étudié les intestins grêles de souris mâles où la mutation était présente, en utilisant une coloration rouge pour tracer le mouvement. La nourriture se déplace plus vite chez les souris mutantes que chez les contrôles, ont établi les chercheurs, peut-être parce que les intestins grêles des mutants comptent plus de neurones.

L’équipe a également déposé les colons de ces souris dans un bain de solution saline. Habituellement, l’intestin continue à se contracter pendant trois heures dans ce bain, mû seulement par son propre système nerveux ; la fréquence de ces contractions reflète la vitesse à laquelle la nourriture se déplace dans l’intestin.

Des études antérieures montrent que les neurones cérébraux des souris qui ont la mutation du R451C réagissent plus vivement que ceux des contrôles à la molécule de signalisation GABA4.

Pour déterminer le rôle du GABA dans l‘intestin, les chercheurs ont ajouté au bain des substances qui bloquent l’un ou l’autre des deux types de récepteurs GABA : A ou B. Ils ont observé que seules les substances qui bloquent le récepteur A produisent un effet. Ces substances font décroître la fréquence des contractions, ce qui suggère que les récepteurs A modèrent l’impact de la mutation sur le mouvement de l’intestin.

L'équipe a également rassemblé les excréments de mutantes et de contrôles à 5 et 9 semaines d’âge, et a observé que, à 5 semaines, les microbiomes des souris mutantes différaient de ceux des contrôles. Après 9 semaines, cependant, la différence était moins marquée, peut-être parce que les deux groupes de souris mangeaient les excréments les unes des autres, nous rapporte Elisa Hill-Yardin. Les résultats ont été publiés dans Autism Research en Avril.

Effets subtils :

Dans un article publié en mai dans la même revue, le groupe a étudié des souris mâles chez lesquelles manquait le gène NLGN3, qui est sur le chromosome X. Cela reproduit la délétion du gène trouvée chez les deux personnes autistes.

Les changements opérés dans les intestins de ces souris mutantes sont subtils. Les intestins des souris se contractent plus rapidement et leurs côlons ont un diamètre un peu plus grand que celui des contrôles, mais les effets que ces différences induisent sur la santé ne sont pas avérés.

“Quand il se trouve là un peu de NLGN3, cela crée sans doute un peu plus de désordre » que s’il n’y en avait pas, reconnaît Elisa Hill-Yardin. Quand le gène est absent, un autre neuroligine pourrait venir prendre sa place, ajoute-t-elle.

Toutefois, les deux études n’ont été pratiquées que sur des souris mâles, ce qui est une limitation, dit Jane Foster. Il serait en outre opportun de vérifier de quelle manière R451C affecte d’autres gènes avec lesquels il interagit dans les voies des neuroligines, explique-t-elle.

L’équipe d’Elisa Hill-Yardin prévoit prochainement de déterminer si le fait de modifier la fonction intestinale des souris influence leur comportement. Ils envisagent également de rechercher les effets des mutations du NLGN3 sur les neurones intestinaux impliqués dans les sécrétions.

Source : Mutations tied to autism may alter gut function, microbiome in mice

Traduction par lulamae

Références :

  1. Hosie S. et al. Autism Res. 12, 1043-1056 (2019) PubMed
  2. Leembruggen A.J.L. et al. Autism Res. Epub ahead of print (2019) PubMed
  3. Jamain S. et al. Nat. Genet. 34, 27-29 (2003) PubMed
  4. Tabuchi K. et al. Science 318, 71-76 (2007) PubMed
  5. Levy D. et al. Neuron 70, 886-897 (2011) PubMed
  6. Sanders S.J. et al. Neuron 70, 863-885 (2011) PubMed

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