La perte d'un gène majeur de l'autisme peut modifier la structure des neurones

Les mutations du gène ASH1L lié à l'autisme modifient la façon dont les neurones se multiplient et se développent. Ces changements pourraient affecter la capacité des neurones à envoyer des signaux à travers les synapses, les jonctions entre les neurones. Un médicament expérimental rétablit la structure des neurones.

spectrumnews.org Traduction de "Loss of a top autism gene may alter neuron structure"par Laura Dattaro / 12 janvier 2021

Comme neuf : les neurones dépourvus d'ASH1L (en bas à gauche) en viennent à ressembler à des neurones de contrôle (en haut à gauche) après traitement avec un médicament expérimental (en haut et en bas à droite). © Spectrum News Comme neuf : les neurones dépourvus d'ASH1L (en bas à gauche) en viennent à ressembler à des neurones de contrôle (en haut à gauche) après traitement avec un médicament expérimental (en haut et en bas à droite). © Spectrum News
Les mutations du gène ASH1L lié à l'autisme modifient la façon dont les neurones se multiplient et se développent, selon deux études non publiées présentées virtuellement cette semaine à l'occasion de l'événement Global Connectome de la 2021 Society for Neuroscience. (Les liens vers les résumés ne peuvent fonctionner que pour les participants inscrits à la conférence).

ASH1L aide à réguler la chromatine, la masse d'ADN et de protéines dans le noyau d'une cellule.

L'une des études montre que le blocage d'une protéine trop active en cas de déficience d'ASH1L inverse les changements de structure observés dans les neurones dépourvus du gène.

Les chercheurs ont utilisé des cellules souches humaines pour générer des neurones qui expriment de faibles niveaux de protéine ASH1L. Les neurones déficients en ASH1L avaient des projections moins nombreuses et plus courtes et des corps cellulaires plus grands que les neurones de contrôle.

Ces changements pourraient affecter la capacité des neurones à envoyer des signaux à travers les synapses, les jonctions entre les neurones, explique Janay Vacharasin, doctorante dans le laboratoire de Sofia Lizarraga à l'Université de Caroline du Sud en Colombie, qui a présenté les travaux.

"Si l'on remonte jusqu'au cerveau, peut-être que [les neurones] ne peuvent pas se connecter aux bons systèmes ou aux différentes zones du cerveau, car ils ne peuvent pas se développer aussi bien", dit-elle.

Les chercheurs ont ensuite traité les neurones avec un médicament expérimental qui inhibe l'EZH2, une enzyme qui réprime la transcription des gènes dans un processus régulé par l'ASH1L. Après ce traitement, la structure des neurones ASH1L est apparue plus semblable à celle des neurones de contrôle.

En juin, la Food and Drug Administration américaine a approuvé un inhibiteur, appelé tazemetostat, similaire à celui que l'équipe a utilisé pour traiter une forme de lymphome chez les adultes.

Cerveaux de souris

Les résultats concernant les neurones font écho à ceux obtenus chez les souris ASH1L présentés par le laboratoire de Sally Camper à l'université du Michigan à Ann Arbor.

Cette équipe a créé des souris auxquelles il manquait une ou deux copies d'ASH1L dans tout leur corps. Ils ont également fabriqué des souris auxquelles il manquait le gène uniquement dans le cortex cérébral ou les cellules progénitrices neurales, en utilisant un système qui ne modifie les gènes que lorsque les souris reçoivent un médicament appelé tamoxifène.

La plupart des souris dépourvues d'ASH1L sont mortes dans les deux semaines suivant leur naissance, ce qui correspond à l'observation selon laquelle les personnes présentant des mutations de l'ASH1L présentent généralement ces changements sur une seule copie du gène.

Les souris dépourvues des deux copies du gène ont montré des différences de développement cérébral par rapport aux souris témoins, notamment des ventricules exceptionnellement grands - des cavités contenant des fluides et situées au plus profond du cerveau. L'équipe cherche actuellement à savoir si d'autres parties du cerveau sont touchées.

"Ce que nous pouvons dire, c'est qu'il y a définitivement une anomalie structurelle du cerveau", déclare Kevin Toolan, un étudiant diplômé du laboratoire de Camper, qui a présenté les travaux.

Ils ont également découvert que l'élimination de ASH1L modifiait l'expression d'autres gènes associés à l'autisme, dont NRXN2. Mais ces résultats sont préliminaires, explique M. Toolan.

Les deux études ont révélé que les mutations ASH1L semblent perturber une voie de signalisation nécessaire à la croissance des neurones, explique M. Vacharasin. Elle prévoit d'étudier ensuite des cellules provenant de personnes autistes présentant des mutations dans le gène.

Pour en savoir plus, consultez les rapports du Society for Neuroscience Global Connectome 2021.


Traduction d'articles sur le Global Connectome de la Society for Neuroscience 2021

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