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Billet de blog 18 août 2022

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Analyse de divers types de variantes permet de découvrir des gènes liés à l'autisme.

Des effets modestes : les personnes présentant des variantes dans quatre nouveaux gènes liés à l'autisme sont moins susceptibles de présenter des troubles cognitifs que celles présentant des altérations dans des gènes liés à l'autisme bien établis.

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spectrumnews.org Traduction de "Scans of sundry variant types uncover autism-linked genes" par Chloe Williams / 18 août 2022

Illustration conceptuelle d'une double hélice d'ADN © avec l'aimable autorisation de Manolo Gamboa Naon.

Deux des plus grandes analyses de séquences d'ADN de personnes autistes ont permis de découvrir des gènes liés à cette condition par le biais d'une série de variantes. Ces travaux, publiés aujourd'hui dans deux études parues dans Nature Genetics, fournissent une image plus complète de l'architecture génétique de l'autisme et donnent des indications sur la façon dont elle peut différer de celle d'autres troubles du développement neurologique.

Les scientifiques recherchent généralement des variantes de novo dans les séquences pour repérer les gènes liés à l'autisme - une approche qui a permis de découvrir une centaine de gènes. Mais les altérations de ces gènes ont tendance à avoir des effets globaux sur la cognition et les fonctions cérébrales, et les personnes qui en sont porteuses ne représentent souvent qu'une partie du spectre autistique.

"Je pense que nous avons été biaisés en ce qui concerne les gènes que nous avons identifiés", déclare Wendy Chung, professeure de pédiatrie et de médecine à l'université Columbia, qui a codirigé l'une des études. Pour mieux comprendre la biologie qui sous-tend les fonctions cérébrales, le comportement et l'autisme, les chercheurs doivent examiner les variations génétiques dans l'ensemble du spectre, dit-elle.

Outre les variantes de novo, plusieurs autres types - tels que les variantes héréditaires et les grandes duplications ou délétions d'ADN connues sous le nom de variantes du nombre de copies (CNV) - peuvent contribuer à l'autisme. Mais la taille insuffisante des échantillons a limité la capacité des chercheurs à détecter les gènes fortement liés à la condition par ces types d'altérations.

Les deux nouvelles études sont le fruit de collaborations internationales qui ont amassé des masses de données génétiques. L'une des analyses tient compte des variantes de novo et des variantes héritées pour découvrir cinq nouveaux gènes liés à l'autisme, dont quatre sont liés à une probabilité moindre de déficience cognitive que cinq gènes liés à l'autisme bien établis. L'autre étude intègre des données sur les changements d'une seule lettre dans l'ADN, les petites insertions ou délétions appelées indels, et les CNV pour détecter 373 gènes liés à l'autisme et à d'autres troubles du développement neurologique, ainsi que 36 gènes qui présentent une augmentation des variations dans l'autisme.

Ensemble, ces études élargissent la liste des gènes liés au développement neurologique, ce qui permet aux chercheurs de s'appuyer sur des travaux antérieurs visant à découvrir comment les gènes sont liés à des conditions ou des caractéristiques spécifiques, explique Varun Warrier, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Simon Baron-Cohen à l'université de Cambridge, au Royaume-Uni, qui n'a pas participé à la recherche.

"Nous ne savons pas exactement à quoi ces gènes sont réellement associés", explique Varun Warrier, mais ces travaux mettent en évidence des différences qui pourraient aider les chercheurs à comprendre l'hétérogénéité des troubles du développement neurologique.

Chung et ses collègues ont analysé les séquences génétiques de plus de 42 607 personnes autistes et de 79 670 de leurs parents et frères et sœurs. L'équipe s'est appuyée sur les données publiées précédemment par trois projets - l'Autism Sequencing Consortium, le MSSNG et la Simons Simplex Collection - ainsi que sur les nouvelles séquences de 35 130 personnes recueillies par le biais d'un registre en ligne appelé SPARK. (Comme Spectrum, la Simons Simplex Collection et SPARK sont tous deux financés par la Simons Foundation Autism Research Initiative, où Chung est également directeur de la recherche clinique).

Les chercheurs ont utilisé une approche en deux étapes : ils ont d'abord recherché les gènes enrichis en altérations de novo. Ils ont également défini 25 ensembles de gènes sur la base de preuves génétiques ou fonctionnelles existantes en rapport avec l'autisme, comme les gènes exprimés dans les neurones ou ceux dont les outils d'apprentissage automatique prédisent qu'ils sont liés à la condition. Ils ont ensuite identifié les gènes portant des variantes dont les personnes autistes héritent plus souvent que prévu par hasard, au sein de groupes de gènes enrichis en variantes de perte de fonction rares et héritées.

Dans l'ensemble, l'autisme était lié à des variantes de novo dans 159 gènes et à des variantes héritées rares dans 260 autres gènes. Les gènes connus liés à l'autisme et au neurodéveloppement représentent environ 70 % de la probabilité de l'autisme attribuée aux variants de novo, a constaté l'équipe, alors que ces gènes expliquent moins de 20 % de la probabilité conférée par les variants rares et héréditaires.

"Cela signifie qu'il est très utile d'identifier de nouveaux gènes à risque par le biais de variantes héréditaires rares", déclare Yufeng Shen, professeur associé de biologie des systèmes à l'université Columbia, qui a codirigé les travaux.

Une autre série de tests statistiques a été réalisée sur 8 116 échantillons supplémentaires d'enfants autistes et de leurs parents, en recherchant à nouveau les gènes enrichis en variants de novo ou présentant des altérations qui sont sur-héritées dans l'autisme parmi 367 gènes situés sur des chromosomes non sexuels. L'analyse a également comparé les taux de variants de perte de fonction chez 15 780 personnes autistes et 236 000 témoins de la population.

Cette approche a permis de découvrir 60 gènes fortement liés à l'autisme, dont 5 nouveaux : ITSN1, SCAF1, HNRNPUL2, MARK2 et NAV3. Les trois premiers gènes de cette liste sont liés à l'autisme par de multiples types de variantes. NAV3, en revanche, est principalement lié à l'autisme par des variantes rares et héréditaires, rapportent les chercheurs.

Plus forts ensemble : l'examen des modifications d'une seule lettre, des petites insertions ou délétions et des grandes portions d'ADN répétées ou manquantes a permis de découvrir 72 gènes liés à l'autisme, soit une augmentation substantielle par rapport aux études précédentes.

Les chercheurs ont constaté que tous les nouveaux gènes, à l'exception de MARK2, ont des effets modestes, et que les personnes autistes porteuses de variantes de ces gènes sont moins susceptibles de présenter des troubles cognitifs que les personnes porteuses de variantes d'un ensemble de comparaison composé de cinq gènes bien établis liés à l'autisme : CHD8, SCN2A, ADNP, FOXP1 et SHANK3. Selon les chercheurs, les gènes ayant des effets modestes pourraient être liés plus étroitement aux traits fondamentaux de l'autisme qu'au développement du cerveau.

Bien que l'évaluation de la cognition chez les personnes autistes puisse s'avérer difficile, l'étude constitue une étape vers une meilleure prise en compte de la complexité de la condition, déclare Thomas Bourgeron, professeur de génétique à l'Institut Pasteur de Paris, en France, qui n'a pas participé à la recherche. La prise en compte des troubles cognitifs apporte plus de nuances que la simple comparaison entre les personnes autistes et les témoins. "C'est un peu plus précis", dit-il.

Dans l'autre étude, une équipe codirigée par Michael Talkowski, directeur du Centre de médecine génomique du Massachusetts General Hospital à Boston, a recherché des changements d'une seule lettre dans l'ADN et des indels dans les séquences d'exome de 63 237 personnes, dont 20 627 sont autistes.

Ils ont également utilisé une méthode développée il y a plusieurs années pour détecter les CNV dans les données d'exome - provenant de divers dépôts, dont l'Autism Sequencing Consortium, la Simons Simplex Collection, iPSYCH et SPARK - et ont calibré l'approche en utilisant les séquences du génome entier de 7 165 personnes.

Au total, cette méthode a permis d'identifier 17 774 CNV rares, hérités et 662 CNV de novo couvrant trois exons ou plus. L'équipe a utilisé un cadre statistique appelé TADA pour combiner les informations sur les CNV, les indels et les changements d'ADN d'une seule lettre avec un score qui évalue la tolérance d'un gène aux variantes qui altèrent sa fonction. Ce processus a révélé 72 gènes associés à l'autisme - une augmentation significative par rapport à une étude précédente qui avait trouvé 32 gènes liés à la condition au même niveau de signification statistique, ont rapporté les chercheurs.

Une autre analyse qui a combiné les séquences des personnes autistes et de 91 605 personnes de l'étude Deciphering Developmental Disorders - dont 31 058 avaient un trouble du développement - a permis de détecter 373 gènes liés au neurodéveloppement. Les gènes identifiés chez les personnes autistes et chez celles atteintes d'autres troubles du développement se chevauchent, 70 à 90 % des gènes étant mis en évidence dans les deux groupes.

L'évaluation de la variation de 464 gènes associés à l'une ou l'autre des deux pathologies par le biais de mutations de novo susceptibles d'affecter la fonction du gène a révélé que 36 gènes présentent plus de variations chez les personnes autistes que chez les personnes atteintes d'autres troubles du développement. Par ailleurs, 82 autres gènes sont plus fréquemment altérés chez les personnes atteintes de troubles du développement.

Ces résultats donnent un aperçu de certains des gènes qui pourraient contribuer à l'autisme par rapport à d'autres troubles du développement, explique Talkowski. L'expression des gènes liés à d'autres troubles du développement est enrichie dans les premiers types de cellules neurodéveloppementales, selon une analyse des données d'expression génétique unicellulaire du cerveau en développement. Les gènes principalement associés à l'autisme, en revanche, sont largement exprimés dans les neurones en cours de maturation.

Les résultats sont intéressants, dit Warrier, mais les enfants souffrant d'autres troubles du développement peuvent présenter un autisme non diagnostiqué ou concomitant, et vice versa. "Ce ne sont pas des compartiments étanches", dit-il, et une meilleure caractérisation des personnes dans chaque groupe pourrait aider à relier les gènes à des traits distincts, ce qui est un défi permanent dans le domaine.

Le Dr Talkowski note également que les deux conditions sont difficiles à démêler. Selon lui, les gènes qui sont liés à l'autisme et à d'autres troubles du développement neurologique peuvent changer au fur et à mesure que la recherche se poursuit. Néanmoins, à mesure que de nouvelles données seront disponibles, l'étude fournira un cadre permettant de mieux comprendre comment les gènes et les classes de variantes contribuent à diverses conditions et caractéristiques du développement neurologique.

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