spectrumnews.org Traduction de "Innate stress response may link maternal infection to autism"par Grace Huckins / 19 mars 2021
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Selon une nouvelle étude sur les souris, l'inflammation maternelle contribue à l'autisme en déclenchant une réponse de stress induite chez les fœtus mâles, mais pas chez les femelles. Ces résultats pourraient contribuer à expliquer pourquoi l'infection pendant la grossesse est associée à une probabilité accrue d'avoir un enfant autiste.
La réponse intégrée au stress se déclenche lorsque les organismes sont confrontés à des conditions environnementales défavorables, comme un manque de nourriture ou d'oxygène. Lorsqu'elle est activée, cette chaîne d'événements moléculaires réduit la production de protéines dans les cellules afin de les concentrer entièrement sur la survie. Des recherches antérieures ont établi un lien entre cette réponse et le syndrome de Down et la neurodégénérescence.
Selon Brian Kalish, professeur adjoint de génétique moléculaire à l'université de Toronto (Canada) et auteur de l'étude, les nouveaux résultats suggèrent que l'absence de production de protéines au cours du développement du cerveau peut avoir des effets marqués à long terme. "L'idée qu'une exposition au cours de la vie intra-utérine puisse activer la réponse intégrée au stress, puis programmer le neurodéveloppement du fœtus, était une découverte tout à fait nouvelle."
Les chercheurs ont précédemment attribué le lien entre l'infection maternelle et l'autisme à l'interleukine 17A (IL-17A), une molécule de signalisation de l'inflammation qui aide à coordonner la réponse immunitaire. Les souris exposées in utero à l'IL-17A présentent des comportements semblables à ceux de l'autisme, et certains enfants autistes présentent des niveaux d'IL-17A plus élevés que leurs camarades non autistes.
Mais ces nouveaux travaux, publiés dans "Nature Neuroscience" en février, sont les premiers à expliquer comment l'IL-17A peut avoir un effet aussi important sur le développement du cerveau : l'exposition prénatale à l'IL-17A - peut-être avec d'autres facteurs immunitaires - déclenche la réponse intégrée au stress.
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Stressés
Dans un premier temps, pour comprendre le lien entre l'IL-17A et l'autisme, les chercheurs ont étudié l'expression génétique dans le cerveau de fœtus de souris dont la mère avait reçu une injection de poly(I:C), une molécule qui imite une infection virale et stimule la production d'IL-17A, entre autres molécules de signalisation. Par rapport aux témoins, les souris mâles exposées à cette "activation immunitaire maternelle" (MIA - maternal immune activation) in utero présentaient des niveaux d'expression plus faibles des gènes impliqués dans la production de protéines et produisaient globalement moins de protéines.
Cette pénurie de protéines a conduit l'équipe à soupçonner l'implication de la réponse intégrée au stress, explique Kalish. En effet, ils ont trouvé des marqueurs de la réponse au stress chez les fœtus mâles exposés au MIA. Et contrairement aux souris de type sauvage exposées au MIA, chez les souris dont la voie de réponse au stress est interrompue ou bloquée, le MIA n'a pas entraîné de comportement de type autistique.
Le schéma s'est toutefois inversé chez les souris femelles exposées au MIA. Par rapport à leurs homologues mâles, les souris femelles ont montré une plus forte expression des gènes impliqués dans la production de protéines, et elles ont fabriqué à peu près autant de protéines que les témoins, selon l'étude. Elles ne présentaient pas non plus de marqueurs de la réponse intégrée au stress.
Kalish a pris soin d'examiner les souris mâles et femelles dans son étude, explique-t-il, car trois fois plus d'hommes que de femmes sont diagnostiqués autistes, et la plupart des études sur l'AIM se sont concentrées uniquement sur les souriceaux mâles.
D'autres études récentes ont également montré que l'inflammation maternelle affecte différemment les mâles et les femelles, mais la raison de cette différence - et son lien éventuel avec les différences de sexe dans la prévalence de l'autisme chez l'homme - reste incertaine.
"Nous n'avons fait qu'effleurer la question de la compréhension des différences entre les sexes dans la réponse à la MIA", déclare Eunha Kim, chercheuse de l'étude et associée postdoctorale à l'université de Harvard.
Des modèles mixtes
Étant donné le peu de connaissances sur la réponse au MIA chez les souris femelles, il est difficile de dire si les femelles sont complètement protégées de ces changements liés à la réponse au stress. Elles pourraient réagir à la MIA si elle se produisait à une intensité différente ou à un moment différent de la gestation, explique Jaclyn Schwarz, professeur associé de sciences psychologiques et cérébrales à l'Université du Delaware à Newark, qui n'a pas participé à cette étude.
Schwarz note que les régimes d'induction de MIA utilisés dans l'étude ont été créés pour des souris mâles. "Une chose à laquelle nous devons toujours réfléchir dans le cadre de la recherche sur les différences entre les sexes est de savoir si les modèles ont été développés uniquement parce que nous recherchions des résultats chez les mâles", dit-elle.
Mais ce nouvel éclairage constitue une base prometteuse pour de futures recherches, estime Mady Hornig, professeure associée d'épidémiologie à l'université Columbia, qui n'a pas non plus participé à cette étude. "Ce qui est génial dans tout cela, c'est que cela vous donne une toute nouvelle série de questions".
Cela dit, note Kalish, ce modèle a ses limites : étant donné que ces souris présentent des traits semblables à ceux de l'autisme à la suite d'une exposition environnementale, elles pourraient présenter une plus grande variation dans leurs phénotypes que les souris présentant des mutations dans les gènes liés à l'autisme. "Il est important de reconnaître que des études plus importantes sont nécessaires pour valider pleinement ces résultats."
De plus, les souris utilisées dans ces expériences provenaient toutes de la même souche et de la même source ; il est possible que d'autres souris réagissent différemment à la MIA, précise Hornig. Kalish et son équipe ont observé que le MIA n'activait pas la même réponse au stress chez des souris génétiquement identiques provenant d'un autre établissement, probablement en raison de différences dans les microbiomes des animaux, disent-ils. Les membres de l'équipe ont précédemment montré que certains microbiotes sont essentiels à la production d'IL-17A.
Malgré ces difficultés, Kalish affirme que les modèles environnementaux de l'autisme sont essentiels. "L'environnement est plus difficile à modéliser chez la souris et d'autres animaux, mais chez l'homme [il] joue probablement un [rôle] beaucoup plus important", dit-il. "Ainsi, l'utilisation de ces modèles qui utilisent davantage d'expositions environnementales est particulièrement essentielle pour comprendre la physiopathologie complexe de l'autisme."