medrxiv.org Assortative mating and parental genetic relatedness drive the pathogenicity of variably expressive variants
L'accouplement sélectif et la parenté génétique des parents déterminent la pathogénicité des variants à expression variable
Corrine Smolen et alii - 26 mai 2023
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RÉSUMÉ
Nous avons examiné plus de 38 000 paires de conjoints provenant de quatre cohortes de troubles du développement neurologique et de la UK Biobank afin d'identifier des modèles phénotypiques et génétiques chez les parents associés au risque de troubles du développement neurologique chez les enfants. Nous avons identifié des corrélations entre six phénotypes chez les parents et les enfants, y compris des corrélations de diagnostics cliniques tels que le trouble obsessionnel-compulsif (R=0,31-0,49, p<0,001), et deux mesures des caractéristiques subcliniques de l'autisme chez les parents affectant plusieurs mesures de la sévérité de l'autisme chez les enfants, telles que les scores moyens bi-parentaux de l'échelle de réactivité sociale (SRS) affectant les scores SRS du probant (coefficient de régression=0,11, p=0,003). Nous décrivons également les modèles de similarité phénotypique et génétique entre les conjoints, qui présentent des corrélations intra- et inter-régimes pour sept phénotypes neurologiques et psychiatriques, y compris une corrélation intra-régime pour la dépression (R=0,25-0,72, p<0,001) et une corrélation inter-régime entre la schizophrénie et les troubles de la personnalité (R=0,20-0,57, p<0,001). En outre, ces conjoints présentant des phénotypes similaires étaient significativement corrélés pour la charge de variants rares (R=0,07-0,57, p<0,0001). Nous proposons que l'accouplement sélectif sur ces caractéristiques puisse être à l'origine de l'augmentation du risque génétique au fil des générations et de l'apparition d'une "anticipation génétique" associée à de nombreux variants à expression variable. Nous avons également identifié la parenté en tant que facteur de probabilité de troubles du développement neurologique grâce à ses corrélations inverses avec la charge et la pathogénicité des variants rares et nous proposons que la parenté soit à l'origine du facteur de probabilité detroubles en augmentant l'homozygotie à l'échelle du génome chez les enfants (R=0,09-0,30, p<0,001). Nos résultats soulignent l'utilité d'évaluer les phénotypes et les génotypes des parents pour prédire les caractéristiques des enfants porteurs de variants à expression variable et pour conseiller les familles porteuses de ces variants.