Une analyse met en lumière des mutations dans les zones « sombres » du génome

Une nouvelle façon d’approfondir mathématiquement les variations génétiques dans l’autisme remanie des milliers de types de zones non codantes dans le génome.

Traduction par Sarah de "Analysis spotlights mutations in ‘dark’ regions of the genome" de Jessica Wright / 14 Décembre 2018

Une nouvelle façon d’approfondir mathématiquement les variations génétiques dans l’autisme remanie des milliers de types de zones non codantes dans le génome. © Spectrum News Une nouvelle façon d’approfondir mathématiquement les variations génétiques dans l’autisme remanie des milliers de types de zones non codantes dans le génome. © Spectrum News

Des mutations spontanées dans des fragments d’ADN entre les gènes jouent un rôle dans l’autisme, comme l’indique une analyse solide de près de 8 000 génomes entiers. (1) Ces mutations sont présentes dans les promoteurs, ces segments contigus aux gènes, et contrôlant leur expression.

L’étude s’arrête avant d’identifier des mutations individuelles, mais elle fournit un point de départ pour une analyse plus poussée. Les chercheurs ont publié aujourd’hui les résultats dans Science.

Les chercheurs ont spécifiquement recherché des mutations de l’autisme à l’intérieur des gènes, mais la grande majorité de l’ADN humain se situe entre les gènes. Cet ADN n’était pas pris en compte par le passé, car on l’estimait peu important, mais durant les cinq dernières années, les chercheurs ont commencé à le passer au crible pour détecter des mutations liées à différents troubles, parmi lesquels l’autisme.

Comprendre quelles mutations dans ces zones sont nocives et en déterminer la raison représente un défi de taille, déclare le chercheur principal Stephan Sanders, professeur assistant de psychiatrie à l’Université de Californie, à San Francisco. C’est pourquoi il est difficile de trouver une variation pertinente parmi le grand nombre de variations qui existent dans tout le génome.

L’équipe de Stephan Sanders a conçu une approche informatique multi-étapes en vue de déblayer cet obstacle. « Le message important à délivrer est que l’on peut résoudre ce problème grâce aux technologies actuelles », assure-t-il.

L’équipe a élaboré une façon prometteuse de cibler certaines zones plus intéressantes au sein du génome, reconnaît Lucia Peixoto, professeure assistante de sciences biomédicales à l’Université de l’Etat de Washington à Spokane, qui ne participait pas à l’étude.

« Cela peut être un problème de chercher partout, parce qu’une énorme proportion du génome n’émettra pas forcément de signal », poursuit-elle.

Des aiguilles dans une meule de foin

En mai, l’équipe de Stephan Sanders a rendu compte d’un moyen de relier les variations non codantes à l’autisme, sans hypothèses préalables sur les zones qui pourraient être importantes. Ils ont obtenu 52 000 catégories possibles de variations non codantes susceptibles d’être impliquées dans l’autisme.

Ils ont recherché des liens entre les variations appartenant à ces catégories et l’autisme auprès de 519 familles, mais ne sont pas parvenus à un signal fiable.

Dans cette nouvelle étude, ils ont utilisé la même technique avec 1 902 familles comprenant un enfant autiste et un enfant typique. Ils ont porté leur attention sur des variations qui surgissent spontanément, autrement appelées de novo.

Là encore, ils n’ont pas obtenu de signal valide statistiquement. L’équipe a ensuite utilisé une approche d’apprentissage machine pour lier des types de variations à l’autisme.

Cette nouvelle analyse a relié 163 types de variations non codantes dans les données des familles autistes. Sur ces 163 catégories, 45 comportaient des promoteurs – définis comme les 2 000 paires de base approchant le plus du début d’un gène. Les promoteurs sont apparus dans les catégories plus de deux fois plus souvent qu’on pourrait s’y attendre par l’effet du hasard.

Une variation non codante dans un de ces promoteurs annonçait l’autisme dans les 1 383 familles restantes. (L’équipe a présenté une partie de cette étude en mai à la rencontre annuelle 2018 de l’INSFAR - International Society for Autism Research - à Rotterdam, aux Pays-Bas.)

Des résultats pour fonctionner

Les chercheurs ont ensuite recherché lesquelles de ces zones des promoteurs sont mutées plus souvent chez les enfants autistes que chez leurs frères ou sœurs. Ils ont constaté que ces zones des promoteurs qui sont préservées dans différentes espèces – c’est-à-dire, conservées à travers toute l’évolution – présentent plus de mutations parmi les enfants autistes.

Les gènes commandés par ces promoteurs tendent à réguler l’expression d’autres gènes ou à jouer un rôle dans le développement. L’étape suivante est de réduire ces larges catégories fonctionnelles à des types de gènes spécifiques, y compris ceux qui sont liés à l’autisme, déclare Stephan Sanders.

Ces résultats paraissent probants car c’est un fait connu que de nombreux gènes de l’autisme contrôlent d’autres gènes, justifie Jonathan Sebat, professeur de psychiatrie et de médecine cellulaire et moléculaire à l’Université de Californie, à San Diego, qui ne participait pas à l’étude.

« [Cette étude] creuse vraiment plus profondément dans les interactions spécifiques », ajoute-t-il.

Dans une étude publiée plus tôt dans l’année, Jonathan Sebat et ses collègues ont établi des liens entre un type différent de variation génétique dans les promoteurs et l’autisme.

L’étude est de grande ampleur, mais pour relier des variations non codantes spécifiques à l’autisme, les chercheurs vont devoir analyser des milliers de génomes entiers en plus, avertit Yufeng Shen, professeur assistant de biologie des systèmes et d’informatique biomédicale à l’Université de Columbia.

« Ceci met en évidence l’importance d’étendre la taille des échantillons pour améliorer l’efficacité statistique », conclut Yufeng Shen.

Références :

  1. An J. et al. Science – Publication numérique avant impression (2018) Full text (texte intégral)

 © Phan Tom - Comprendrelautisme © Phan Tom - Comprendrelautisme
Voir La recherche scientifique sur l’autisme : 10 avancées majeures en 2019   Article 10 - 2

 Traduction de Notable papers in autism research in 2019, Spectrum News, décembre 2019 sur le site Comprendre l'autisme de Phan Tom

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