La promesse de l'aripiprazole pour le traitement de l'autisme n'a pas été tenue

Abilify (aripiprazole) a été présenté comme présentant moins d'effets secondaires que la rispéridone. Cela ne s'est pas confirmé. Le point sur l'utilisation fréquente de cette molécule.

spectrumnews.org Traduction de "How aripiprazole's promise for treating autism fell short"

Comment la promesse de l'aripiprazole pour le traitement de l'autisme n'a pas été tenue
par Hannah Furfaro / 19 février 2020

Dès son plus jeune âge, Jaymes Lesovoy était violent. Il frappait et mordait ses parents, et il déchirait ses jouets et ceux de ses sœurs. À 18 mois, on lui a diagnostiqué un autisme.

Le pédiatre de Jaymes lui a proposé une thérapie comportementale et orthophonique, mais aucune de ces deux approches n'a pu contenir l'agressivité du garçon. En 2006, alors que Jaymes avait 2 ans, le médecin lui a prescrit de la rispéridone, un antipsychotique approuvé plus tôt dans l'année pour traiter l'irritabilité des enfants autistes âgés de 5 ans et plus. Quelques années plus tard, il a ajouté un deuxième médicament au mélange - le médicament contre les crises d'épilepsie, l'acide valproïque - bien que Jaymes ne souffre pas de crises.

Malgré tout, Jaymes s'est comporté comme un véritable agresseur à la maison et à l'école, et il a continué à le faire pendant des années. À l'âge de 10 ans, un autre médecin lui a suggéré d'essayer un autre antipsychotique : l'aripiprazole. Ce médicament avait été approuvé en 2009 pour traiter l'irritabilité chez les enfants autistes âgés de 6 ans et plus.

La mère de Jaymes, Amber Lesovoy, connaissait bien l'aripiprazole. Elle avait elle-même pris ce médicament un an auparavant pour son propre autisme et son trouble bipolaire, et elle avait ressenti un effet secondaire inhabituel : des difficultés à uriner, qui ont disparu après qu'elle ait arrêté de prendre le médicament. Elle craignait que Jaymes ne ressente également des effets secondaires, mais elle avait l'impression qu'il ne lui restait que peu de choix. "J'étais une mère adolescente", dit-elle. "Je n'avais pas beaucoup d'expérience de la vie, donc tout ce que je savais faire, c'était ce que les professionnels me disaient".

Jaymes était en insuffisance pondérale lorsqu'il a commencé à prendre de l'aripiprazole, mais en quelques semaines, il avait toujours faim : "Il mangeait en cachette ; il en mangeait d'énormes quantités aux heures de repas. Dès qu'il avait l'occasion de se procurer de la nourriture, il la prenait", dit Lesovoy. Les kilos ont commencé à s'accumuler.

Il y a eu d'autres changements, plus inquiétants. Quand il a commencé à prendre de l'aripiprazole, dit sa mère, il a commencé à agiter ses bras, à donner des coups de pied dans les jambes et à se plisser le visage sans avertissement - de graves spasmes musculaires involontaires appelés dyskinésie tardive. (Jaymes a ensuite été diagnostiqué avec le syndrome de Tourette, qui, selon ses médecins, explique les coups de pied aux jambes). Après un an de traitement, Jaymes avait pris 15 kilos. Il a eu moins de crises de colère, mais Lesovoy a décidé que les effets secondaires n'en valaient pas la peine. De tous les médicaments que Jaymes s'était fait prescrire, l'aripiprazole était "l'un des pires", dit-elle.

Cela fait 11 ans que la Food and Drug Administration (FDA) américaine a approuvé l'aripiprazole pour les enfants autistes. Le médicament, commercialisé sous le nom d'Abilify, avait initialement la réputation d'avoir moins d'effets secondaires que la rispéridone, son seul concurrent dans cette population. Mais une décennie de données suggère que c'est faux. Comme pour de nombreux antipsychotiques, l'utilisation prolongée de l'aripiprazole peut entraîner une dyskinésie tardive, comme ce fut le cas pour Jaymes. Il pourrait également être lié à des problèmes cardiaques chez les enfants autistes. Et ce qui est peut-être le plus inquiétant, c'est que l'aripiprazole semble provoquer une prise de poids aussi importante que la rispéridone, ce qui aggrave un problème que beaucoup d'enfants autistes connaissent déjà.

"La prise de poids n'est pas anodine", déclare Eric London, directeur de la recherche sur le traitement de l'autisme à l'Institut de recherche fondamentale sur les handicaps de développement de l'État de New York. Il affirme avoir arrêté l'utilisation de ce médicament chez 15 à 20 % des autistes qu'il traite, dont un ou deux ont pris plus de 100 livres.

Une série de procès au cours des dernières années ont accusé les développeurs de l'aripiprazole, les sociétés pharmaceutiques Otsuka Pharmaceutical et Bristol-Myers Squibb, de ne pas avoir averti de manière adéquate les utilisateurs des effets secondaires potentiels de la molécule - y compris des comportements compulsifs tels que le jeu, la dépendance au sexe et le shopping excessif. D'autres procès ont été intentés, alléguant que les sociétés ont commercialisé le médicament illégalement pour des conditions qu'il pourrait ne pas aider. La plupart des médecins interrogés pour ce reportage étaient conscients des risques. L'un d'entre eux a décrit l'aripiprazole comme un "dernier recours" dans son arsenal thérapeutique - un médicament destiné uniquement aux enfants qui se font du mal ou qui en font à d'autres. Néanmoins, certains disent qu'ils considèrent l'aripiprazole comme une panacée qui peut soulager des problèmes de comportement mineurs tels que l'agitation générale. De nombreux cliniciens disent qu'ils prescrivent ce médicament pendant un an ou plus. Cependant, contrairement à la rispéridone, l'aripiprazole n'a pas démontré son efficacité à long terme chez les enfants atteints d'autisme. Ni Otsuka ni Bristol-Myers Squibb n'ont répondu aux demandes répétées de commentaires de "Spectrum".

De 2014 à 2016, plus de 500 000 enfants se sont vu prescrire de l'aripiprazole aux États-Unis. Et parmi les enfants autistes, le nombre total de ceux qui prennent des médicaments antipsychotiques est d'environ un sur six, selon une étude de 2016. "Cela est inquiétant et suggère une possible sur-prescription ou sur-utilisation", déclare Matthew Siegel, directeur du Developmental Disorders Inpatient Research Collaborative à l'hôpital Spring Harbor de Westbrook, dans le Maine. "Ce sont nos médicaments les plus puissants et potentiellement les plus problématiques. Est-ce que cela devrait vraiment être la substance la plus courante que nous utilisons ?"

Les effets indésirables liés à l'utilisation de l'aripiprazole

Les effets indésirables les plus fréquents signalés chez les enfants autistes qui ont pris de l'aripiprazole, selon les données recueillies par la Food and Drug Administration américaine. L'agence ne vérifie pas ces rapports, et de nombreux autres événements indésirables peuvent ne pas être signalés.

Source: U.S. Food and Drug Administration. Analysis by Jaclyn Jeffrey-Wilensky. Graphic by Krista Fuentes. © Spectrum News Source: U.S. Food and Drug Administration. Analysis by Jaclyn Jeffrey-Wilensky. Graphic by Krista Fuentes. © Spectrum News

Catégorie - Terme - Nombre
Problèmes gastro-intestinaux- Problèmes gastro-intestinaux - 11
Gastro-intestinal - Nausées et vomissements- 20
Général - Fatigue - 21
Métabolique - Appétit -18
Métabolique -Diabète - -14
Métabolique - Autres états hyperglycémiques - 10
Métabolique - Gain de poids - 44
Musculo-squelettique - Tonus musculaire atypique - 7
Musculo-squelettique - Problèmes liés aux muscles - 6
Musculo-squelettique - Affections musculo-squelettiques - 7
Neurologique - Modifications de la conscience - 25
Neurologique - Dystonies - 7
Neurologique - Céphalées - 11
Neurologique - Déficience mentale - 7
Neurologique - Conditions de mouvement - 35
Neurologique - Problèmes neurologiques - 15
Neurologique - Tremblement - 8
Psychiatrique - Anxiété - 24
Psychiatrique - Comportement atypique - 18
Psychiatrique -Problèmes de comportement - 33
Psychiatrique -Problèmes d'humeur - 24
Psychiatrique - Automutilation - 12
Psychiatrique - Problèmes de sommeil - 14

De grands espoirs

L'aripiprazole a été découvert des décennies avant que son utilisation ne soit approuvée pour les enfants autistes. Les scientifiques d'Otsuka Pharmaceutical, basée à Tokyo, au Japon, ont commencé à travailler sur ce médicament à la fin des années 1970 et ont fait équipe avec Bristol-Myers Squibb plus de dix ans plus tard pour le développer sous forme de comprimés. En 2002, les deux grandes entreprises ont commercialisé cette pilule sous le nom d'Abilify, la présentant à l'origine comme un nouvel antipsychotique pour traiter la schizophrénie.

De nombreux médecins disent qu'ils avaient de grands espoirs pour ce médicament au début - en partie parce qu'il prétendait fonctionner différemment de tous ses prédécesseurs. Alors que d'autres antipsychotiques atypiques, dont la rispéridone, inhibent le neurotransmetteur dopamine, l'aripiprazole ne bloque la dopamine que parfois (le mécanisme exact est inconnu). Pour cette raison, on s'attendait à ce que le médicament provoque moins d'effets secondaires que la rispéridone. Parce qu'il agit également sur le neurotransmetteur sérotonine, la FDA a approuvé de 2004 à 2016 son utilisation pour une liste de maladies liées à la dopamine ou à la sérotonine, y compris le trouble bipolaire, la dépression et le syndrome de Tourette.

L'agence a approuvé la rispéridone pour les enfants autistes en 2006, et peu après, Bristol-Myers Squibb et Otsuka ont commencé à tester l'aripiprazole pour ce même usage. Dans une étude de 2009 portant sur 218 enfants autistes, ils ont constaté que ceux qui prenaient ce médicament pendant huit semaines s'amélioraient considérablement sur un test standard d'irritabilité par rapport aux témoins. Une deuxième étude, menée en 2009 sur 98 enfants, a confirmé ces résultats. Les deux études ont laissé entendre que les enfants traités à l'aripiprazole pouvaient prendre du poids et avoir de graves tremblements musculaires, mais elles ont conclu que le médicament est sûr et bien toléré dans l'ensemble.

Sur la base de ces essais, la FDA a approuvé en 2009 l'aripiprazole pour traiter l'irritabilité chez les enfants autistes. Certains chercheurs disent se souvenir que peu de temps après, les promoteurs du médicament vantent l'aripiprazole comme étant plus sûr et au moins aussi efficace que la rispéridone. Lorsque les représentants sont arrivés ou lorsque l'aripiprazole a été présenté, il a été présenté comme, vous savez, "C'est un médicament efficace mais qui prend moins de poids que la rispéridone", a déclaré Antonio Hardan, professeur de psychiatrie et de sciences du comportement à l'Université de Stanford en Californie. Il dit ne pas se souvenir d'interactions spécifiques avec les représentants des médicaments, mais se rappelle avoir discuté de la nouvelle approbation avec ses collègues. "Les gens étaient enthousiastes", dit-il.

Les ventes d'aripiprazole sont montées en flèche. En 2013, c'était le médicament le plus vendu aux États-Unis. Mais il a également fait l'objet de poursuites judiciaires de la part de milliers de personnes en raison de ses effets secondaires. Les entreprises ont également été poursuivies en justice pour la façon dont elles ont commercialisé le médicament. Selon les accusations portées par le ministère américain de la justice, des représentants du médicament s'étaient rendus dans des cabinets médicaux pour promouvoir l'utilisation de l'aripiprazole chez les enfants avant que la FDA n'ait approuvé cette utilisation.

Otsuka et Bristol-Myers Squibb ont tous deux nié avoir commis des fautes, mais ont tous deux accepté des accords : en 2007, Bristol-Myers Squibb a accepté de verser 515 millions de dollars au ministère américain de la justice, et Otsuka a accepté de lui verser plus de 4 millions de dollars un an plus tard. Bristol-Myers Squibb a également réglé un procès de 2016 pour 19,5 millions de dollars, alléguant qu'elle avait commercialisé le médicament pour une utilisation non indiquée sur la notice - c'est-à-dire pour des affections que le médicament n'était pas autorisé à traiter. En 2016, la FDA a contraint Otsuka et Bristol-Myers Squibb à mettre à jour les notices d'avertissement du médicament.

Selon Michael Oldani, un anthropologue médical de l'Université Concordia à Mequon, Wisconsin, le marketing agressif des entreprises a contribué à étendre l'utilisation de l'aripiprazole à des conditions telles que l'autisme. En menant simplement des études visant à étendre l'utilisation du médicament aux enfants, ses fabricants ont également pu, en vertu des règles de la FDA, prolonger la durée de vie de leur brevet d'au moins six mois à partir de la date d'expiration initiale d'octobre 2014. Cette prolongation a permis aux entreprises de conserver les droits exclusifs sur le médicament et de continuer à en fixer le prix à environ 800 dollars par mois pour une dose type. En revanche, les versions génériques du médicament actuellement disponibles coûtent environ 15 dollars par mois.

Les entreprises ont surestimé la sécurité du médicament dès le départ, explique M. Oldani. Il a travaillé comme représentant pharmaceutique pour Pfizer de 1989 à 1998. Il a également servi de témoin expert dans une affaire de 2013 contre Bristol-Myers Squibb concernant la promotion hors homologation et les effets secondaires d'Abilify. "Le plus important pour moi, ce sont toujours les effets secondaires", dit Oldani. "La mythologie sur les prescriptions d'aripiprazole est qu'elles étaient super sûres."

Des réactions risquées

Au moins une chose est devenue claire après une décennie d'utilisation de l'aripiprazole : les effets du médicament peuvent varier considérablement d'une personne à l'autre. C'est ce que Vida Penikas, qui a trois enfants autistes, a appris de sa propre expérience.

Quand son fils J. Penikas était un enfant, il parlait rarement et était obsédé par tout ce qui pouvait tourner. Il a été diagnostiqué autiste vers l'âge de 5 ans. Il a bien réussi à l'école et était raisonnablement heureux jusqu'à ce qu'il entre au collège, dit sa mère, où il a sombré dans une sombre dépression. ("Spectrum" utilise les premières initiales des garçons pour protéger leur vie privée).

Les Penikas ont amené J. à leur infirmière diplômée. C'était en 2008, l'année avant que l'aripiprazole ne soit approuvé pour les enfants autistes, mais l'infirmière a recommandé le médicament "tout de suite", dit Penikas. "Elle a dit qu'ils ont vu que l'Abilify fonctionne bien avec les enfants autistes." Presque immédiatement, J. s'est calmé. Sa dépression s'est dissipée et ses crises se sont atténuées. Le médicament a tellement bien fonctionné que J. a pris de l'aripiprazole jusqu'à ses 21 ans, il y a trois ans, et ne semblait plus en avoir besoin.

"Nous pensons qu'en pratique clinique réelle, sur un traitement à long terme, nous ne pouvons pas différencier la prise de poids entre [les deux médicaments]." Craig Erickson

Le frère cadet de J., T., a vécu une expérience tout à fait différente. Il a été diagnostiqué autiste après avoir commencé l'école, et à l'âge de 9 ans, il a eu des crises d'anxiété intenses. Au début, le médecin lui a prescrit plusieurs médicaments qui n'ont pas réussi à soulager son anxiété. Se fondant sur l'expérience de J., Penikas a pensé que l'aripiprazole pourrait l'aider et l'a suggéré.

Cela s'est avéré être un cauchemar, dit-elle. Quelques mois plus tard, T. est devenu obsédé par des objets hétéroclites - d'abord des bonbons Tic Tac, puis du ruban adhésif. Peu de temps après, il est devenu agressif, à l'opposé de l'effet recherché par la molécule. Un jour, environ 10 semaines après avoir commencé à prendre de l'aripiprazole, T. lui a mis un couteau de cuisine dans le cou et a menacé de se poignarder si Penikas l'empêchait d'assister à la soirée pyjama d'un ami. Penikas a appelé le 911, et T. a été admis dans un hôpital psychiatrique, où les médecins ont décidé de le sevrer de l'aripiprazole. Quand il a arrêté de prendre ce médicament, son agressivité a diminué.

"Je dirais que l'aripiprazole fonctionne plutôt bien pour beaucoup de gens", dit Sarah Cheyette, une neurologue pédiatrique à Sutter Health à San Carlos, Californie. Mais il y a des exceptions notables, dit-elle. En l'absence de recherches pour identifier les personnes susceptibles de réagir, les cliniciens se sont largement fiés à leur propre jugement pour savoir quand et à qui prescrire l'aripiprazole. Certains disent qu'ils prescrivent de la rispéridone aux enfants qui sont hyperactifs, compulsifs ou qui ont des habitudes de sommeil irrégulières, et se tournent vers l'aripiprazole si un enfant a des antécédents familiaux d'obésité ou de diabète, en supposant qu'il est associé à une moindre prise de poids.

Mais un nombre croissant de recherches commence à suggérer que l'aripiprazole et la rispéridone ne sont peut-être pas aussi différents que les médecins l'ont supposé en ce qui concerne les effets secondaires. Une analyse de 2016 portant sur 11 études contrôlées et randomisées portant sur l'aripiprazole et la rispéridone a montré qu'ils sont à peu près aussi efficaces l'un que l'autre. La même année, une comparaison directe des médicaments a révélé que la prise de poids de chacun était "étrangement similaire", selon Craig Erickson, professeur associé de psychiatrie à l'hôpital pour enfants de Cincinnati dans l'Ohio, qui a dirigé l'étude.

Avant cette étude, "moi-même et d'autres personnes parcourions le pays ... et nous disions : "Hé, nous pensons qu'il y a moins de prise de poids [avec l'aripiprazole]. Mais ensuite, nous sommes vraiment arrivés à cette conclusion", dit Erickson. "Nous pensons qu'en pratique clinique réelle, sur un traitement à long terme, nous ne pouvons pas différencier la prise de poids entre [les deux médicaments]". De même, bien que les médecins aient largement utilisé l'aripiprazole pour traiter l'automutilation, ce médicament pourrait être plus efficace pour les enfants dont l'agressivité provient d'une crise autistique, selon une nouvelle analyse des résultats originaux.

Erickson affirme que deux essais auxquels il a participé à peu près au même moment que les essais cliniques initiaux sur les enfants pourraient apporter des informations supplémentaires. Mais les résultats de ces essais ne sont pas entièrement disponibles. Les données de l'une des études figurent dans le registre des essais du gouvernement, mais les résultats ne sont "pas à un niveau de détail que les scientifiques du domaine attendent ou peuvent pleinement utiliser", dit-il. L'autre étude n'a pas de résultats publics ; les chercheurs principaux des deux études n'ont pas répondu aux multiples demandes de commentaires.

L'une des questions en suspens concernant l'aripiprazole est de savoir s'il fonctionne bien à long terme. M. Otsuka a réalisé une petite étude en 2014, dont les résultats ont suggéré que le médicament a une valeur limitée après 28 semaines d'utilisation ; la FDA a alors exigé des fabricants du médicament qu'ils ajoutent ce détail sur sa notice. Mais de nombreux chercheurs affirment que l'étude était trop petite pour qu'ils puissent tirer des conclusions sur l'utilité du médicament sur une longue période. L'étude a également laissé entendre que les filles s'en sortent moins bien avec l'aripiprazole que les garçons, bien que les raisons de ces différences ne soient pas claires. De nombreux chercheurs estiment que ces résultats méritent d'être étudiés plus avant.


Dépenses consacrées à Abilify aux États-Unis, 2006-2019

Source: IQVIA National Sales Perspectives. Graphic by Krista Fuentes. © Spectrum News Source: IQVIA National Sales Perspectives. Graphic by Krista Fuentes. © Spectrum News

Nouvelles préoccupations

En 2017, la FDA a chargé un comité consultatif indépendant - composé de pédiatres de diverses spécialités - d'examiner les effets secondaires de l'aripiprazole chez les enfants.

Le comité a examiné un rapport que la FDA avait préparé plus tôt dans l'année, mettant en évidence 78 cas graves d'effets indésirables, sur la base des données du programme national de surveillance des médicaments de l'agence. Selon ce rapport, 14 enfants, dont un autiste, étaient morts - 5 d'entre eux par suicide. La notice du médicament avertit que l'aripiprazole est associé à des "pensées et comportements suicidaires", mais le rapport de la FDA a conclu que l'aripiprazole ne pouvait être directement lié à aucun de ces décès.

Le rapport a également conclu qu'aucun nouvel avertissement de sécurité n'était justifié. Dans la moitié des cas non mortels, le médicament avait cessé d'être efficace. Pour l'autre moitié, le rapport indique qu' "il n'y a pas de tendance claire pour un nouveau message de sécurité".

Les conclusions de la commission après avoir examiné le rapport étaient toutefois moins rassurantes. Les membres ont exprimé leur inquiétude quant à la prise de poids associée à l'aripiprazole et à d'autres effets indésirables pouvant être liés à la prise de poids, tels que les accidents vasculaires cérébraux et les problèmes cardiaques, qui ne figurent pas sur la notice du médicament destiné aux enfants. Les données de surveillance de la FDA, par exemple, comprenaient cinq cas d'accidents vasculaires cérébraux. Un garçon de 10 ans avait développé une sténose des artères coronaires, une condition normalement observée chez les adultes.

"Je comprends que l'enfant avait une maladie cardiaque congénitale sous-jacente, mais une maladie cardiaque congénitale à 10 ans ne cause pas de sténose de l'artère coronaire ou de cardiomyopathie ischémique. " C'est ce que Christy Turer, membre du comité et pédiatre, a déclaré lors d'une réunion à Rockville, dans le Maryland, en 2017, selon le compte-rendu de la réunion.

"Quand vous êtes à la consultation, vous avez des gens qui ont de vrais problèmes. Vous ne pouvez pas simplement lever les mains et dire "Rentrez chez vous"". Eric London

Mme Turer a fait valoir que les problèmes cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux et les problèmes métaboliques étaient tous de "nouveaux problèmes de sécurité" méritant de nouvelles mentions d'avertissement et des études plus approfondies. Un autre membre était d'accord avec elle, mais les 12 autres ne l'étaient pas. Mme Turer a demandé à la FDA de donner suite à ses préoccupations concernant les effets secondaires cardiovasculaires, mais elle dit n'avoir jamais eu de nouvelles des responsables de l'agence. "[Ils] ne sont pas tenus de le faire ou de nous communiquer s'ils ont examiné la question", dit-elle.

En réponse à des questions sur ces préoccupations, un porte-parole de la FDA a déclaré à "Spectrum" que l'agence avait décidé de ne pas poursuivre d'enquête sur une association entre l'aripiprazole et un risque accru de problèmes cardiovasculaires chez les enfants. "Nous n'avons reçu aucune information de suivi sur les cas qui ont fourni des informations supplémentaires suggérant que l'aripiprazole a causé les événements", a déclaré le porte-parole.

Malgré ces préoccupations, certains cliniciens affirment que l'option de l'aripiprazole est préférable à rien - du moins jusqu'à ce que les recherches suggèrent le contraire. "Quand vous êtes en consultation, vous avez des gens qui ont de vrais problèmes", dit London. Vous ne pouvez pas simplement lever les mains et dire : "Rentrez chez vous, je n'ai rien à faire pour vous parce que les études ne fonctionnent pas".

Amber Lesovoy, par contre, a une perspective différente : Selon elle, ne rien faire aurait été mieux que d'utiliser l'aripiprazole. Elle continue de blâmer le médicament pour les "souffrances inutiles" de Jaymes.

Jaymes a maintenant 16 ans. Il a continué à prendre du poids et il est devenu de plus en plus violent. Sa famille l'a placé dans un foyer collectif à environ une heure de chez eux. Mais il fait des siennes lorsqu'il est chez lui - il y a environ un an, par exemple, il s'est mis en colère et a essayé d'avaler son appareil auditif. C'est pourtant l'option la plus sûre pour Jaymes et le reste de la famille, explique Lesovoy.

"Les médicaments sont un mal nécessaire pour Jaymes, et je comprends cela", dit-elle. "Mais je regrette vraiment certains d'entre eux, et Abilify est l'un de ceux que je regrette vraiment."

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