Syndrome de Rett : changements moléculaires consécutifs à la perte de MECP2

thetransmitter.org  Traduction de "Molecular changes after MECP2 loss may drive Rett syndrome traits" 20 mars 2025

Les changements moléculaires consécutifs à la perte de MECP2 pourraient être à l'origine des caractéristiques du syndrome de Rett

Chloe Williams

Selon une nouvelle étude, des changements dans la régulation et l'expression des gènes précèdent les altérations de la fonction neuronale et du comportement chez les souris dépourvues de MECP2, le gène impliqué dans le syndrome de Rett.

Ces résultats mettent en lumière la cascade d'événements qui se produisent lorsque MECP2 est perdu et suggèrent que les changements d'expression génétique conduisent probablement aux caractéristiques neuronales et comportementales de la maladie, affirment les chercheurs.

Le syndrome de Rett est une maladie rare, généralement causée par des variantes du gène MECP2. Ce gène code pour une protéine dont on pense qu'elle a pour fonction principale de réduire au silence d'autres gènes. Mais des études ont montré que les gènes sont à la fois régulés à la hausse et à la baisse lorsque la protéine MECP2 est absente.

« Nous ne comprenions pas très bien pourquoi les gènes vont dans les deux sens, pourquoi certains augmentent et d'autres diminuent », explique le chercheur principal de l'étude, Huda Zoghbi, professeur de génétique humaine au Baylor College of Medicine. Zoghbi est également directrice de l'Institut de recherche neurologique Jan et Dan Duncan à l'hôpital pour enfants du Texas et chercheuse à l'Institut médical Howard Hughes.

L'une des hypothèses avancées pour expliquer ces résultats est que la régulation négative des gènes est une conséquence secondaire d'autres changements déclenchés par l'absence de MECP2, tels que la réduction de la fonction neuronale.

Certaines recherches suggèrent également que le syndrome de Rett est une conséquence des changements qui se produisent en l'absence de MECP2 au cours du développement postnatal, lorsque les niveaux de la protéine devraient normalement augmenter.

Mais les nouveaux travaux contredisent ces deux idées. Après que Zoghbi et ses collègues ont supprimé le gène chez des souris adultes âgées de 16 semaines, moment où les niveaux de MECP2 se sont stabilisés, les gènes ont été à la fois régulés à la hausse et à la baisse en l'espace d'une semaine. En revanche, l'altération de la fonction neuronale n'est apparue qu'après six semaines.

Une comparaison avec les données existantes a révélé que les gènes dérégulés chez les souris knock-out adultes se chevauchent largement avec ceux altérés chez les souris dépourvues de MECP2 depuis la naissance, ce qui suggère que les changements se produisent indépendamment du développement. L'équipe a publié ses conclusions dans la revue Neuron en février.

Bien que le syndrome de Rett soit souvent considéré comme une maladie neurodéveloppementale, ces résultats cadrent avec l'idée que MECP2 est une protéine de maintenance neurologique, explique Adrian Bird, professeur de génétique Buchanan à l'université d'Édimbourg, qui n'a pas participé à l'étude.

En 2007, Bird et ses collègues ont découvert que de nombreux traits du syndrome de Rett pouvaient être inversés en rétablissant la protéine chez des souris adultes.

« On n'a pas besoin de cette protéine pour fabriquer un cerveau ou un système nerveux, mais on en a besoin pour le faire fonctionner », explique-t-il.

Dans leurs nouveaux travaux, Zoghbi et ses collègues ont élevé des souris porteuses d'une copie de MECP2 qui peut être supprimée en injectant une hormone aux animaux. Bien que le syndrome de Rett touche presque exclusivement les filles, l'équipe a utilisé des souris mâles pour éviter les facteurs de confusion liés à l'extinction aléatoire d'une copie du gène chez les femelles.

Une semaine après la suppression de MECP2, 68 gènes étaient exprimés différemment chez les souris dépourvues de la protéine par rapport aux témoins, comme l'a montré le séquençage de l'ARN des hippocampes. Parmi ces gènes, 40 étaient régulés à la hausse et 28 à la baisse.

Le nombre de gènes dysrégulés a augmenté entre une et quatre semaines après la délétion, avec des milliers de gènes dysrégulés chez les souris knock-out après quatre semaines. De nombreux gènes dysrégulés étaient également constants dans le temps.

Les gènes régulés à la hausse ou à la baisse présentaient des changements subtils dans les marques d'histone, des étiquettes chimiques ajoutées aux protéines autour desquelles l'ADN s'enroule et qui aident à réguler l'expression des gènes. Parmi les premiers changements observés par les chercheurs, on note une diminution des marques acétyles H3K9 et H3K27 dans les gènes régulés à la baisse. Ces modifications marquent généralement l'activation des gènes.

« Cela nous a peut-être donné un indice sur la raison pour laquelle certains gènes diminuent », explique Zoghbi.

Des changements comportementaux et physiologiques sont apparus à différents moments après la perte de MECP2. Les souris knock-out ont pris plus de poids à partir de trois semaines et étaient moins actives après quatre semaines que les souris témoins.

À six semaines, la potentialisation à long terme - le processus qui renforce les synapses en réponse à une stimulation - était diminuée dans l'hippocampe des souris knock-out, ce qui suggère une réduction de la plasticité synaptique.

Selon les chercheurs, ces résultats mettent en évidence un ensemble de gènes modifiés après la perte de MECP2, qui pourraient être particulièrement importants pour la fonction neuronale.

Les gènes étroitement liés à MECP2 pourraient également servir de biomarqueurs des niveaux de la protéine.

Walter Kaufmann, professeur adjoint de génétique humaine à la faculté de médecine de l'université Emory, qui n'a pas participé à la recherche, explique que l'un des principaux défis du développement de thérapies géniques pour le syndrome de Rett est de s'assurer que la bonne dose de MECP2 est rétablie.

« Trop pourrait être aussi nocif que pas assez », ajoute-t-il. Idéalement, les chercheurs pourraient mesurer un biomarqueur dans le sang pour suivre les niveaux de MECP2.

Kaufmann prévient que la capacité de l'étude à informer les essais de thérapie génique est actuellement limitée.

« Il s'agit d'une situation très expérimentale et artificielle », explique-t-il. Les chercheurs ont utilisé des souris mâles et ont supprimé MECP2 à l'âge adulte, mais le syndrome de Rett touche principalement les filles et la protéine est absente tout au long du développement, ce qui rend les réalités de la maladie plus complexes.

Bien que Kaufmann considère l'article comme un point de départ solide, il estime que les résultats doivent être testés à différents moments de la vie.

Selon Zoghbi, on ne sait toujours pas pourquoi la perte de MECP2 entraîne les modifications du matériau composant les chromosomes, ou chromatine, qu'elle et ses collègues ont observées. Son équipe cherche maintenant à comprendre pourquoi la perte de MECP2 affecte certaines marques d'histones et pas d'autres.

Traduit avec DeepL.com (version gratuite)