Autisme : Des problèmes moteurs peuvent provenir de cellules extérieures au cerveau

Le gène de l'autisme SHANK3 est crucial pour le développement et le fonctionnement des muscles et des neurones moteurs qui les contrôlent. Cette relation pourrait expliquer pourquoi certaines personnes présentant des mutations dans le gène ont un faible tonus musculaire. Des traitements sont recherchés.

 spectrumnews.org Traduction de "Some motor problems in autism may arise from cells outside brain | Spectrum | Autism Research News"

Certains problèmes moteurs dans l'autisme peuvent provenir de cellules extérieures au cerveau
par Angie Voyles Askham / 20 juillet 2020

Micrographie de cellules musculaires. Le gène de l'autisme SHANK3 est fortement exprimé dans les cellules musculaires. © Spectrum News Micrographie de cellules musculaires. Le gène de l'autisme SHANK3 est fortement exprimé dans les cellules musculaires. © Spectrum News
Le gène de l'autisme SHANK3 est crucial pour le développement et le fonctionnement des muscles et des neurones moteurs qui les contrôlent, selon une nouvelle étude 1.

Cette relation pourrait expliquer pourquoi certaines personnes présentant des mutations dans le gène ont un faible tonus musculaire, explique la co-chercheuse principale Maria Demestre, chercheuse principale à l'Institut de bio-ingénierie de Catalogne à Barcelone. "Cela ouvre une voie de traitement".

Entre 1 et 2 % des personnes autistes présentent une mutation dans le gène SHANK3. Les délétions de la région chromosomique contenant SHANK3 conduisent au syndrome de Phelan-McDermid, caractérisé par une déficience intellectuelle, un retard de parole et, souvent, l'autisme. L'un des premiers signes de ce syndrome chez les nourrissons est l'hypotonie, ou un faible tonus musculaire, qui peut entraîner des difficultés d'alimentation et un retard dans l'atteinte de certaines étapes du développement comme le fait de ramper et de marcher.

SHANK3 code une protéine qui aide les neurones à communiquer dans tout le cerveau. Mais des études ont montré que ce gène se trouve également dans d'autres parties du corps et que des mutations ou des délétions de gènes dans les cellules périphériques peuvent contribuer aux traits de l'autisme 2.

SHANK3 est fortement exprimé dans tout le système moteur des souris et des personnes, comme le montrent les nouveaux travaux. Les cellules musculaires dérivées de personnes atteintes du syndrome de Phelan-McDermid ne parviennent pas à maturité, et les souris déficientes en SHANK3 ont un mauvais fonctionnement musculaire.

Les résultats s'ajoutent à "l'appréciation croissante du rôle des gènes associés à l'autisme - dans ce cas, SHANK3 - en dehors du cerveau", déclare David Ginty, professeur de neurobiologie à la faculté de médecine de Harvard, qui n'a pas participé à l'étude.

Questions structurelles

Demestre et ses collègues ont développé des lignées de cellules souches en reprogrammant des cellules adultes provenant des cheveux de cinq personnes atteintes du syndrome Phelan-McDermid et de trois témoins. Ils ont ensuite ajouté un cocktail chimique pour transformer les cellules souches en neurones moteurs, les cellules qui transportent les signaux du cerveau vers les muscles pour leur dire de se contracter. Ils ont cultivé ces cellules avec des fibres musculaires provenant de personnes typiques.

Les neurones moteurs des témoins ont établi des connexions matures avec les cellules musculaires, comme en témoignent les groupes complexes de récepteurs qui sont apparus sur les cellules musculaires aux jonctions. Les neurones moteurs des personnes atteintes du syndrome de Phelan-McDermid, cependant, ont induit des groupes de récepteurs que l'on ne trouve généralement qu'aux jonctions immatures.

Lorsque les chercheurs ont plutôt généré des fibres musculaires à partir des cellules souches et les ont cultivées avec des neurones moteurs de contrôle, ceux provenant de personnes atteintes du syndrome de Phelan-McDermid ont de nouveau établi des connexions immatures. La structure des fibres musculaires est également apparue anormale, avec des unités contractiles plus courtes que la moyenne, ce qui peut entraîner un affaiblissement de la fonction musculaire.

De même, les fibres musculaires des souris déficientes en SHANK3 ont des unités contractiles plus courtes. Ces souris ont également du mal à se suspendre à un fil, un test de leur force musculaire, et tombent du fil beaucoup plus tôt que les témoins.

La biopsie des tissus musculaires de trois personnes atteintes du syndrome de Phelan-McDermid a montré le même schéma d'unités contractiles courtes.

La protéine SHANK3 sert d'échafaudage, soutenant les récepteurs aux jonctions neuronales. Ce rôle peut expliquer pourquoi les cellules dépourvues de ce gène ont des groupes de récepteurs atypiques et des problèmes structurels, explique Luigi Boccuto, professeur de génétique à l'université de Clemson en Caroline du Sud, qui n'a pas participé à l'étude. "Si nous avons des perturbations aux jonctions, ces jonctions peuvent être moins efficaces".

Transposer les traitements

Demestre et ses collègues ont également traité les cultures de cellules provenant de personnes atteintes du syndrome Phelan-McDermid avec le médicament lithium, qui est connu pour augmenter les niveaux de la protéine SHANK3 et a été utilisé pour les symptômes psychiatriques chez les personnes atteintes du syndrome Phelan-McDermid. Les chercheurs ont découvert que les cellules produisaient alors des groupes de récepteurs matures.

L'équipe a traité les souris déficientes en SHANK3 avec CK2017357 (tirasemtiv), un médicament qui amplifie les réponses des muscles aux signaux des neurones, et a constaté que cela renforçait leur adhérence.

Les résultats, bien que préliminaires, suggèrent que l'amplification du signal des neurones moteurs vers les muscles pourrait aider à surmonter l'inefficacité à ces jonctions, explique M. Boccuto.

Améliorer le fonctionnement de ces neurones à un stade précoce pourrait avoir des effets étendus sur le développement du cerveau, explique Lauren Orefice, professeur adjoint de génétique à l'université de Harvard, qui n'a pas participé à l'étude. Mais "la possibilité d'utiliser ces traitements chez les enfants reste à déterminer", dit-elle.

Les nourrissons atteints du syndrome Phelan-McDermid peuvent souffrir d'hypotonie dès la naissance, et il peut donc être difficile de les traiter suffisamment tôt. On ignore également si les médicaments ont un effet à long terme sur la fonction musculaire.

L'équipe de Mme Demestre teste actuellement d'autres composés qui ciblent directement le système nerveux périphérique. Et ils s'efforcent de comprendre pleinement le mécanisme de la maladie.

Références:

  1. Lutz A.K. et al. Sci. Transl. Med. 12, eaaz3267 (2020) PubMed
  2. Orefice L.L. Neuroscience Epub ahead of print (2020) PubMed

Le Club est l'espace de libre expression des abonnés de Mediapart. Ses contenus n'engagent pas la rédaction.