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Billet de blog 22 juil. 2022

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Autisme : covariation immuno-comportementale et traitement par bumétanide

Les mesures des cytokines peuvent aider à identifier les éventuels répondeurs au bumétanide chez les enfants présentant des TSA, ce qui suggère que les réponses immunitaires peuvent interagir avec le mécanisme d'action du bumétanide pour améliorer la fonction GABA dans les TSA.

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Publié le: 03 Juin 2022 Translational Psychiatry 

The immuno-behavioural covariation associated with the treatment response to bumetanide in young children with autism spectrum disorder

La covariation immuno-comportementale associée à la réponse au traitement par la bumétanide chez les jeunes enfants avec un trouble du spectre autistique

Qingyang Li,Lingli Zhang,Haidi Shan,Juehua Yu,Yuan Dai,Hua He,Wei-Guang Li,Christelle Langley,Barbara J. Sahakian,Yin Yao,Qiang Luo & Fei Li 

Résumé

Le bumétanide, un médicament étudié dans les troubles du spectre autistique (TSA), pourrait agir pour rétablir la fonction de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), qui pourrait être modulée par le système immunitaire. Cependant, l'interaction entre le bumétanide et le système immunitaire n'est pas encore claire. Soixante-dix-neuf enfants atteints de TSA ont été analysés à partir d'un échantillon longitudinal pour un traitement de 3 mois de bumétanide. La covariation entre les améliorations des symptômes et les modifications des cytokines a été calculée et validée par une analyse de corrélation canonique éparse. Les modèles de réponse au bumétanide ont été révélés par une analyse de regroupement. Cinq classificateurs ont été utilisés pour vérifier si l'inclusion des informations de base sur les cytokines pouvait améliorer la prédiction des schémas de réponse en utilisant un échantillon test indépendant. Une covariation immuno-comportementale a été identifiée entre les améliorations des symptômes dans l'échelle d'évaluation de l'autisme infantile (CARS) et les changements de cytokines parmi l'interféron (IFN)-γ, la monokine induite par l'interféron gamma et l'IFN-α2. Grâce à cette covariation, trois groupes présentant des schémas de réponse distincts au bumétanide ont été détectés, dont le meilleur (21,5 %, n = 17 ; g d'amélioration de CARS de Hedge = 2,16), le moins bon (22,8 %, n = 18 ; g = 1,02) et le moyen (55,7 %, n = 44 ; g = 1,42). L'inclusion des taux de cytokines a amélioré de manière significative la prédiction du groupe qui répond le mieux avant le traitement (meilleure aire sous la courbe, AUC = 0,832) par rapport au modèle sans les taux de cytokines (intervalle de confiance à 95 % de l'amélioration de l'AUC : [0,287, 0,319]). Les mesures des cytokines peuvent aider à identifier les éventuels répondeurs au bumétanide chez les enfants présentant des TSA, ce qui suggère que les réponses immunitaires peuvent interagir avec le mécanisme d'action du bumétanide pour améliorer la fonction GABA dans les TSA.

Fig. 2: Differences in three immuno-behavioural groups

Introduction

Les troubles du spectre autistique (TSA) touchent environ 1 % des enfants dans le monde [1] et peuvent entraîner un handicap à vie et une mortalité prématurée élevée [2]. À l'heure actuelle, il n'existe aucun médicament capable de guérir les TSA ou l'ensemble de leurs principaux symptômes [1]. Le succès récent de la réadaptation de médicaments pour de nouveaux traitements en psychiatrie a été souligné [3], l'un des exemples donnés étant l'utilisation de la bumétanide pour améliorer les principaux symptômes des TSA [4,5,6,7,8]. Les effets indésirables les plus fréquents étaient l'hypokaliémie, l'augmentation de l'élimination urinaire, la perte d'appétit, la déshydratation et l'asthénie. L'hétérogénéité de l'effet thérapeutique du bumétanide chez les patients présentant un TSA était importante, allant de 37,3 % à 47,62 % dans les essais cliniques randomisés (ECR) en Chine [5, 8] et de 51,80 % [6] ou de 26,3 % à 45,2 % [7] dans les ECR en France. Par ailleurs, certaines études ont également rapporté un effet thérapeutique non significatif du bumétanide chez les patients présentant un TSA [9]. La compréhension de cette hétérogénéité est essentielle pour l'applicabilité clinique du médicament et nécessite une étude plus approfondie de son mécanisme d'action sous-jacent afin de parvenir à une médecine de précision pour les enfants avec TSA.

L'utilisation du bumétanide comme médicament potentiel pour améliorer les symptômes des TSA repose sur une hypothèse pathologique des TSA, à savoir le retard de développement du fonctionnement de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) d'excitateur à inhibiteur [10,11,12]. Dans les modèles d'autisme de rongeurs au valproate et à l'X fragile, cette commutation GABA peut être facilitée par la réduction de la concentration intracellulaire de chlorure, qui est médiée par une expression séquentielle des principaux transporteurs de chlorure, tels que les co-transporteurs 2 de potassium (K)-Cl (KCC2) et l'importateur Na-K-Cl cotransporter 1 (NKCC1) [12]. Par conséquent, le bumétanide, en tant qu'inhibiteur du NKCC1, a été testé pour sa capacité à restaurer la fonction GABA dans les TSA [5, 6, 7, 13, 14]. Cependant, ces transporteurs peuvent également être influencés par d'autres molécules, comme les cytokines, qui sont un certain nombre de petites protéines de signalisation cellulaire interagissant étroitement les unes avec les autres pour moduler les réactions immunitaires. Les cytokines ont été impliquées non seulement dans le développement du cerveau [15], mais aussi dans la transmission GABAergique [16,17,18]. Il a été rapporté que l'interféron (IFN)-γ peut diminuer les niveaux de NKCC1 et de la sous-unité α de la Na+-K+-ATPase, contribuant à la restauration de la fonction GABA inhibitrice [16]. Chez les souris soumises à une privation maternelle, on a également constaté que l'interleukine (IL)-1 réduit l'expression de KCC2, ce qui retarde le passage à la fonction GABA au cours du développement et peut ainsi contribuer à la physiopathologie des troubles du développement tels que les TSA [17, 18]. Par conséquent, la question se pose naturellement de savoir si l'effet du traitement des TSA par la bumétanide peut être affecté par les réponses immunitaires des patients.

En effet, par rapport aux témoins sains, des modifications des niveaux de cytokines ont déjà été signalées chez les patients avec TSA [19,20,21,22]. Des méta-analyses récentes ont montré que les niveaux de cytokines anti-inflammatoires IL-10 et de l'antagoniste du récepteur IL-1 (Ra) étaient diminués [20], tandis que les cytokines pro-inflammatoires IL-1β, IL-6 et les cytokines anti-inflammatoires IL-4, IL-13 étaient élevées dans le sang des patients atteints de TSA [21]. Les taux d'IFN-γ, d'IL-6, de facteur de nécrose tumorale (TNF)-α, de facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) et d'IL-8 étaient élevés [22] dans les tissus cérébraux post-mortem des patients TSA, Une autre étude a mis en évidence une augmentation de l'IFN-γ, de la protéine chimiotactique des monocytes (MCP)-1, de l'IL-8, du facteur inhibiteur de la leucémie (LIF) et de la protéine inductible de l'interféron gamma (IP)-10 [23]. Ces changements très répandus suggèrent que la signalisation des cytokines dans les TSA pourrait être mieux caractérisée par des modèles multivariés de cytokines. Dans la littérature, de nombreuses associations ont été signalées entre les niveaux de cytokines (par exemple, MCP-1, IL-1β, IL-4, IL-6, etc.) et les symptômes fondamentaux et les fonctions adaptatives chez les enfants avec TSA [24,25,26]. Par conséquent, il a été suggéré que les cytokines peuvent être utilisées comme biomarqueurs pour identifier différents sous-ensembles au sein des TSA. Dans chacun de ces sous-ensembles, les patients autistes peuvent partager une pathologie commune liée à l'immunité et, par conséquent, présenter des profils similaires de réponse au traitement [27]. Sur la base de ces résultats précédents, nous avons analysé les données acquises par le registre TSA de Shanghai Xinhua, en Chine, qui a débuté en 2016, afin de tester l'hypothèse selon laquelle l'activité immunitaire des patients pourrait aider à identifier les meilleurs répondeurs au bumétanide dans les TSA.

(...)

Discussion

Dans cette étude, nous avons observé une amélioration significative des symptômes cliniques avec le traitement par bumétanide chez les enfants présentant un TSA, et cette amélioration était associée à un modèle de changements dans trois niveaux de cytokines, à savoir l'IFN-γ, le MIG et l'IFN-α2 (r = 0,459 dans l'ensemble de découverte et r = 0,316 dans l'ensemble de validation). Ces niveaux de cytokines au départ pourraient améliorer la prédiction des répondeurs au bumétanide par rapport à l'utilisation des évaluations comportementales seules, et le meilleur prédicteur a atteint une AUC de 0,83 dans l'ensemble de données de test indépendant (tableau S8). Les implications de ces résultats peuvent être doubles : (1) une partie importante de l'hétérogénéité clinique de l'effet du traitement par la bumétanide dans les TSA est associée aux différences dans le système immunitaire des patients, et (2) le score des composantes des cytokines a le potentiel de construire une signature sanguine pour prédire et surveiller le traitement par la bumétanide chez les jeunes enfants TSA.

Notre découverte d'une covariation immuno-comportementale souligne le rôle du système immunitaire dans l'effet clinique de la bumétanide chez les jeunes enfants atteints de TSA. L'IFN-γ, en tant que cytokine des cellules T helper 1 (Th1) ayant des effets pro-inflammatoires, a été sélectionné par l'algorithme sCCA pour être l'une des trois cytokines formant le score canonique associé à l'amélioration du CARS. Comparativement aux témoins, un niveau plus élevé d'IFN-γ a été signalé dans le tissu cérébral [22], le liquide céphalo-rachidien (LCR) [23], le plasma [35] et les cellules mononucléaires du sang périphérique (CMSP) [36] chez les patients TSA, et un niveau plus faible a été observé dans les échantillons de sang séché néonatal (n-DBSS) des enfants TSA [37]. De plus en plus de données indiquent que l'IFN-γ peut inhiber la sécrétion de chlorure [38] et réguler à la baisse l'expression de la NKCC1 [16, 38] et de la Na+-K+-ATPase [16], qui a été impliquée dans le dysfonctionnement GABAergique des TSA [10, 39]. Indirectement, une étude animale a également montré qu'une stimulation avec une forte concentration d'IFN-γ pouvait augmenter l'expression de l'IL-1β [40], qui est une cytokine inflammatoire pouvant affecter l'expression des transporteurs de chlorure et retarder la commutation développementale de la signalisation GABA [17]. Par conséquent, le système immunitaire peut interagir avec le mécanisme d'action du bumétanide pour rétablir la fonction GABA dans les TSA.

L'association cytokine-symptôme a été identifiée dans les changements survenus après le traitement par le bumétanide, mais pas avant le traitement, ce qui suggère que le bumétanide pourrait interagir avec les cytokines, dont les changements contribuent à l'effet du traitement par le bumétanide. Les études animales ont montré un efflux cérébral rapide du bumétanide, mais un certain nombre d'essais cliniques ont montré un effet thérapeutique significatif pour les troubles neuropsychiatriques, notamment les TSA, l'épilepsie et la dépression [41, 42]. Ces résultats peuvent suggérer les effets systémiques possibles du bumétanide en tant que neuromodulateur pour ces troubles neuropsychiatriques. Compte tenu de sa structure moléculaire, le bumétanide a récemment été identifié par un criblage in vitro de petites molécules qui peuvent agir comme un médicament anti-proinflammatoire via l'inhibition de l'interleukine [43]. Cette activité anti-proinflammatoire du bumétanide pourrait modifier les niveaux sanguins de cytokines en dehors de la barrière cerveau-sang (BBB). En fait, il a déjà été signalé que le bumétanide réduit la production de cytokines pro-inflammatoires induite par le lipopolysaccharide après une administration pulmonaire directe dans des cellules RAW264.7 et chez des souris blessées au poumon [44]. Ces messagers de signalisation inflammatoires peuvent traverser la BHE [45] et influencer l'homéostasie neuronale du chlorure en modifiant, par exemple, l'expression de KCC2 [18]. La plausibilité de la réduction de l'inflammation pour augmenter l'expression de KCC2 a été récemment discutée dans une revue 2020 [17]. En effet, nous avons constaté que le groupe ayant le mieux répondu (g de Hedge = 2,16 pour la réduction du score total CARS) présentait la plus forte augmentation du score des composants cytokines. Au contraire, le groupe ayant le moins répondu (g = 1,02) a connu la plus grande diminution du score des composantes de la cytokine. L'ensemble de ces résultats suggère que le bumétanide pourrait être un médicament capable d'inhiber le NKCC1 et d'augmenter le KCC2 par son interaction avec les cytokines à l'intérieur et/ou à l'extérieur du cerveau.

Il est décevant de constater que les études cliniques de phase 3 évaluant le bumétanide dans le traitement des TSA ont été interrompues après l'analyse intermédiaire, qui ne montrait aucun signe d'efficacité, menée par deux sociétés pharmaceutiques, Servier et Neurochlore [https://servier.com/en/communique/servier-and-neurochlore-announce-the-main-results-of-the-two-phase-3-clinical-studies-assessing-bumetanide-in-the-treatment-of-autism-spectrum-disorders-in-children-and-adolescents/]. À ce jour, les résultats détaillés de ces essais de phase 3 n'ont pas été publiés, nous n'avons pas pu apprendre plus de détails sur l'opération et les résultats. 

Compte tenu de la nature de l'hétérogénéité de l'étiologie et de la pathologie des TSA, le développement d'un traitement biologique de première intention pourrait n'être efficace que dans certains sous-types [46]. Par conséquent, une orientation importante du traitement par le bumétanide est d'identifier les biomarqueurs potentiels d'une forte réactivité à ce médicament, et ainsi d'identifier les patients qui sont plus susceptibles de bénéficier de ce traitement. En effet, nos résultats d'une association entre les niveaux de cytokines et l'amélioration des symptômes après le traitement au bumétanide ont démontré le potentiel des niveaux de cytokines comme biomarqueurs sanguins pour la médecine de précision dans les TSA. Nos résultats peuvent suggérer que le score canonique identifié des cytokines a le potentiel de construire une signature sanguine pour prédire et surveiller le traitement à la bumétanide chez les jeunes enfants présentant des TSA. L'identification précise des patients susceptibles de répondre positivement au bumétanide peut faciliter la médecine de précision pour les TSA. Notre modèle de prédiction basé sur les niveaux de cytokines avant le traitement peut fournir un nouvel outil potentiel pour la médecine de précision des TSA. Compte tenu de l'hétérogénéité héréditaire des TSA, il est d'une grande utilité clinique d'identifier avec précision le sous-groupe de patients TSA qui est susceptible de répondre positivement à ses traitements médicaux [47]. De multiples facteurs, y compris des facteurs génétiques et environnementaux, pourraient contribuer à l'hétérogénéité des TSA et à leur réponse au traitement [12, 19, 48]. Par exemple, les agressions prénatales, y compris l'infection maternelle et l'activation immunologique subséquente pendant la gestation, peuvent augmenter le taux d'autisme chez l'enfant [19]. Une exposition accrue à la pollution atmosphérique pendant la gestation a également été associée à des anomalies du métabolisme mitochondrial pendant l'enfance, ce qui peut également augmenter le niveau de TSA [47]. Cependant, nos résultats suggèrent que l'utilisation des niveaux de cytokines améliore la prédiction de la réponse au traitement par bumétanide pour les TSA de trois façons : (1) La covariation immuno-comportementale a permis d'identifier un sous-groupe plus homogène de TSA en termes de réponse au bumétanide. À l'aide de cinq modèles et d'un ensemble de données de test indépendantes, nous avons démontré que le groupe de répondants identifié par la covariation immuno-comportementale pouvait être significativement mieux prédit par les informations de base que le groupe de répondants défini par le CARS seul. (2) En combinant les taux de cytokines avec les évaluations cliniques de CARS, ADOS et SRS avant le traitement, nous avons obtenu une précision supérieure de 84,3 % dans l'identification des enfants TSA susceptibles de répondre positivement au traitement par la bumétanide. (3) Les niveaux de cytokines dans le sang sont plus facilement accessibles dans la pratique clinique.

Notre étude comporte plusieurs limites. Bien que nous disposions de deux ensembles de données distincts pour valider nos résultats, la taille des échantillons était limitée. Une différence entre les sexes dans l'association cytokine-symptôme avait déjà été signalée, mais nous n'avons pas pu tester cette différence en raison du petit nombre de filles avec TSA dans notre échantillon [49]. Par conséquent, de futures études multicentriques et prospectives avec des échantillons de plus grande taille sont nécessaires pour confirmer les résultats actuels. Deuxièmement, le mécanisme moléculaire hypothétique qui sous-tend l'effet du traitement au bumétanide sur les TSA doit être confirmé par des études sur les animaux.

En résumé, nous avons identifié une association entre les changements des niveaux de cytokines et l'amélioration des symptômes après le traitement au bumétanide chez les jeunes enfants avec TSA, et nous avons trouvé que l'effet du traitement au bumétanide peut être mieux caractérisé par une covariation immuno-comportementale. Cette découverte peut fournir de nouvelles preuves cliniquement importantes soutenant l'hypothèse selon laquelle les réponses immunitaires peuvent interagir avec le mécanisme du bumétanide pour rétablir la fonction GABAergique dans les TSA. Cette découverte peut également être pertinente pour déterminer des échantillons enrichis d'enfants TSA qui participeront à des études sur de nouveaux traitements médicamenteux avec un mode d'action similaire à celui du bumétanide, mais avec une efficacité potentiellement plus grande et moins d'effets secondaires.


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