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Billet de blog 22 juil. 2022

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La dernière frontière : les généticiens de l'autisme s'attaquent au génome non codant

De nouvelles recherches génétiques visent à trouver des contributions à l'autisme dans la grande majorité (99%) du génome, les régions non codantes de l'ADN. Résultats mitigés jusqu'à présent.

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spectrumnews.org Traduction de "The final frontier: Autism geneticists take on the noncoding genome" par Laura Dattaro / 12 juillet 2022

Comme la plupart des généticiens, Ryan Doan a appris à l'école que la grande majorité du génome est inutile - ce qu'on appelle l'"ADN poubelle" qui ne code pas pour les protéines. Mais en 2014, alors qu'il effectuait des recherches postdoctorales, Doan a commencé à repenser cette conception. Il était gêné par le fait que la recherche sur la génétique de l'autisme, qui s'est largement concentrée sur le génome codant, n'a pas fait les progrès que beaucoup espéraient - en particulier pour fournir aux personnes autistes des informations génétiques qui éclairent les traitements potentiels.

"Nous ne trouvons pas autant de choses que nous l'aurions pensé", déclare Doan, professeur adjoint de pédiatrie à l'hôpital pour enfants de Boston, dans le Massachusetts. "La meilleure solution suivante est d'essayer d'explorer les régions non codantes."

Aujourd'hui, les recherches de Doan sur l'autisme sont principalement axées sur les 99 % du génome, largement inexplorés, qui se trouvent au-delà de l'exome codant pour les protéines. D'après ses travaux non publiés, au moins 3 % des personnes autistes présentent des mutations non codantes qui contribuent à leur condition.

    "L'avenir semble brillant, mais l'espace non codant sera difficile pendant un certain temps".  Ivan Iossifov

Aidés par de nouvelles bases de données et un séquençage du génome entier moins cher, de nombreux chercheurs en génétique de l'autisme font, comme Doan, des pas hésitants dans le vaste espace non codant. Jusqu'à présent, leurs résultats sont mitigés et les défis à relever restent importants. Le séquençage du génome entier coûte encore deux ou trois fois plus cher que le séquençage de l'exome, ce qui limite la taille de l'échantillon, et les effets des mutations non codantes sont probablement plus subtils que ceux de leurs homologues codants, selon Doan et d'autres scientifiques. Mais beaucoup espèrent que le fait de sonder l'ADN non codant permettra de découvrir les causes génétiques de l'autisme chez un plus grand nombre de personnes et de révéler de nouveaux détails sur la biologie de cette condition.

"L'avenir semble prometteur, mais l'espace non codant sera difficile pendant un certain temps", déclare Ivan Iossifov, professeur associé de génétique au Cold Spring Harbor Laboratory de New York. Pour l'instant, tout le monde fait simplement des petits pas, dit-il - "des petits pas très coûteux".

Les chercheurs n'avaient aucun moyen de naviguer dans les 3 milliards de paires de bases du génome non codant avant le lancement de l'Encyclopédie des éléments d'ADN (ENCODE) en 2003. Un peu plus d'une décennie plus tard, son rejeton, psychENCODE, a commencé à cartographier les éléments de régulation des gènes dans ce vaste espace inexploré du cerveau humain et d'autres tissus - un travail qui est toujours en cours.

Ces cartes ont permis aux chercheurs de commencer à concevoir des stratégies ciblées pour explorer les liens, s'ils existent, entre les mutations non codantes et l'autisme. Il pourrait être tentant de rechercher l'ensemble de l'espace non codant pour s'assurer que les mutations importantes liées à l'autisme ne sont pas manquées, surtout si l'on considère le peu de connaissances que l'on a de l'ADN de cet espace. Mais en commençant par des portions d'ADN dont les fonctions sont connues, comme les promoteurs et les amplificateurs qui aident à réguler l'expression d'un gène, on augmente la probabilité que les mutations découvertes soient significatives.

"Certaines personnes sont très agnostiques quant à la localisation", déclare Santhosh Girirajan, professeur associé de génomique à l'université d'État de Pennsylvanie. "Et d'autres s'intéressent à une étoile dans une galaxie quelconque".

Les promoteurs - qui font l'objet de l'étude de Doan - sont situés à côté des gènes qu'ils régulent. Les exhausteurs, qui peuvent être plus éloignés, portent plus de mutations chez les personnes autistes que chez leurs frères et sœurs non autistes, selon une analyse réalisée en 2021. Chez les personnes autistes, les gènes liés à l'autisme ont également tendance à présenter une surabondance de transposons - des sections d'ADN non codant qui peuvent "sauter" au hasard dans le génome et perturber d'autres gènes - selon une autre étude.

Le professeur Iossifov étudie une autre source d'ADN non codant : les segments situés à l'intérieur des gènes, appelés introns. Selon son analyse de 2021 de ces sections chez près de 2 000 enfants autistes et leurs frères et sœurs non autistes, environ 6 % des personnes autistes présentent une mutation des introns qui contribue probablement à leur état. Pour étayer cette découverte, son équipe étudie les niveaux d'expression des gènes, en partant du principe que si un gène présentant une mutation de l'intron a une expression atypique chez les personnes autistes, il est probable que cette mutation soit impliquée dans leur condition.

Les premiers résultats semblent "prometteurs", déclare Iossifov. "Les anomalies d'expression d'un gène sont suffisamment rares pour être utilisées comme un filtre très utile permettant de repérer les mutations non codantes de novo qui pourraient y contribuer."

Pour les chercheurs qui explorent l'ensemble de l'espace non codant, l'apprentissage automatique s'avère être un outil utile. Une analyse de 2018 portant sur les génomes entiers de près de 2 000 familles ayant un enfant autiste et un enfant non autiste, par exemple, n'a initialement révélé aucune mutation non codante pertinente par rapport aux témoins. Mais l'utilisation d'un outil d'apprentissage automatique qui identifie plusieurs types de variants non codants a révélé un excès de mutations dans les régions promotrices chez les participants autistes.

La petite figure regarde les grandes hélices d'ADN. © Spectrum News

De même, dans une autre étude réalisée en 2021, seul un réseau neuronal entraîné sur des données de génomique fonctionnelle a pu déceler des différences entre les enfants autistes et leurs frères et sœurs non autistes sur quelque 200 000 variantes non codantes. Davantage de mutations non codantes sont apparues près des gènes liés à l'autisme chez les enfants autistes que chez les autres. Dans l'ensemble, cependant, les mutations non codantes se trouvaient à proximité du gène le plus proche tant chez les personnes autistes que chez les personnes non autistes, "ce qui souligne la difficulté d'identifier ces mutations causales", ont écrit les chercheurs.

Les mutations codantes et non codantes peuvent contribuer à l'autisme dans des proportions similaires : on les trouve respectivement chez environ 4,3 et 5,4 % des enfants autistes, selon une analyse de 2019 qui a utilisé l'apprentissage automatique pour estimer la probabilité qu'une mutation individuelle contribue à la condition.

Une troisième stratégie consiste à examiner l'ensemble de l'espace non codant, mais à limiter l'analyse à une cohorte plus susceptible de présenter des mutations rares. Une étude menée en février auprès de 22 familles présentant un taux élevé de mariages interfamiliaux, par exemple, a permis de découvrir des variantes susceptibles de provoquer la condition dans les promoteurs et les exhausteurs de cinq gènes liés à l'autisme. L'équipe utilise maintenant CRISPR pour étudier les fonctions des variantes dans les cellules, et répète le travail dans une nouvelle cohorte d'enfants africains autistes.

"À terme, l'ensemble de ces informations pourra nous renseigner sur les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l'autisme", explique la chercheuse principale, Maria Chahrour, professeure adjointe de génétique et de neurosciences à l'University of Texas Southwestern Medical Center de Dallas.

Même lorsqu'une mutation non codante contribue à l'autisme, son effet individuel est faible, selon les résultats obtenus jusqu'à présent. Cela signifie que les mutations non codantes n'agissent probablement pas seules pour causer l'autisme, dit Girirajan. Plusieurs d'entre elles peuvent plutôt agir ensemble ou en tandem avec une mutation codante.

La façon dont les mutations non codantes affectent le génome pourrait également être beaucoup plus subtile et difficile à cerner que pour les mutations codantes. Une mutation donnée peut n'avoir d'importance que dans un seul type de cellule ou à un moment précis du développement, par exemple. L'analyse de ce type de complexité, bien qu'extrêmement difficile, pourrait contribuer à expliquer l'hétérogénéité de l'autisme, selon Girirajan. Les sous-types d'autisme pourraient refléter non seulement les mutations d'un gène spécifique, mais aussi la façon dont l'expression de ce gène varie dans le temps.

    "À terme, l'ensemble de ces informations pourra nous renseigner sur les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l'autisme."  Maria Chahrour

"C'est tellement complexe. Nous vivons dans un pays naïf où tout se résume à des gènes", dit Girirajan. "Ce à quoi nous ne pensons pas, c'est à la régulation des gènes à différents stades du développement et des tissus. Oh là là !"

Pour aller de l'avant, Girirajan et d'autres affirment que le domaine a besoin de constituer des bases de données sur le génome entier de façon massive : à l'heure actuelle, les chercheurs sur l'autisme ont accès aux exomes d'environ 50 000 personnes autistes, et même cela a été à peine suffisant pour trouver des résultats dans l'espace codant, beaucoup plus simple, dit Doan.

Pour l'espace non codant, "vous divisez vos échantillons par 5, mais vous multipliez la complexité par 50", dit-il. "Vous avez un énorme problème de puissance et c'est simplement quelque chose avec lequel nous devons composer pendant un certain temps".

Les généticiens doivent également affiner les cartes que les chercheurs sur l'autisme utilisent pour trouver leur chemin. Le projet ENCODE, par exemple, s'efforce de publier des données sur les périodes et les types de cellules dans lesquelles les promoteurs, les exhausteurs et autres éléments de régulation influencent les gènes.

Pourtant, les résultats obtenus dans d'autres domaines sont encourageants : d'autres troubles neuropsychiatriques sont désormais liés à de nombreuses mutations dans la région non codante. Sur 22 régions impliquées dans la schizophrénie dans une vaste étude, par exemple, 13 sont situées dans des régions non codantes à l'intérieur ou entre les gènes.

"Dans l'autisme, c'est encore en retard", dit Iossifov, mais il ajoute que ce n'est qu'une question de temps avant que des résultats similaires n'apparaissent. "Il n'y a aucun doute".

Citer cet article : https://doi.org/10.53053/WHLV1876

Traduit avec www.DeepL.com/Translator (version gratuite)

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