Mutations rares des gènes de l'autisme liées à la déficience intellectuelle

Les personnes autistes et souffrant de déficience intellectuelle concomitante présentent plus de mutations génétiques rares et dommageables ou de CNV (variation du nombre de copies) que les personnes autistes seulement.

spectrumnews.org Traduction de "Rare mutations in autism genes tied to intellectual disability" par Giorgia Guglielmi / 22 mai 2020

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Selon une nouvelle étude 1, les personnes autistes qui présentent des mutations rares dans les gènes de l'autisme ont tendance à avoir un quotient intellectuel (QI) inférieur à celui des personnes présentant des mutations courantes.

Les résultats soutiennent l'idée qu'un petit sous-ensemble de variantes particulièrement dommageables contribue à l'autisme et à la déficience intellectuelle concomitante, alors que l'autisme seul résulte d'une combinaison de facteurs génétiques, explique le chercheur principal, Santhosh Girirajan, professeur associé de génomique à l'université d'État de Pennsylvanie.

Des études antérieures sont arrivées à la même conclusion en comparant l'ADN de personnes autistes avec et sans déficience intellectuelle. Girirajan et son équipe ont adopté une approche différente, en comparant les capacités intellectuelles d'individus avec et sans mutations rares dans les gènes de l'autisme.

Environ 30 % des personnes autistes présentent également une déficience intellectuelle, qui se définit par un QI inférieur à 70. Déterminer quels gènes sont associés à l'autisme et lesquels contribuent également à la déficience intellectuelle pourrait permettre de poser des diagnostics plus précis et de mieux comprendre les racines moléculaires de l'autisme, explique M. Girirajan.

Les résultats soulignent la nécessité de mener des études génétiques portant sur un grand nombre de personnes, notamment les personnes autistes ayant une intelligence moyenne ou supérieure à la moyenne, explique M. Girirajan.

"Lorsque nous disons que nous avons trouvé un gène de l'autisme, il se peut que nous n'incluions pas tout le monde dans le spectre", dit-il.

Une approche novatrice

Girirajan et son équipe ont analysé les données génétiques et cliniques de 2 290 personnes autistes de la Simons Simplex Collection, qui comprend des familles avec un seul enfant autiste. Ils ont découvert que parmi ces personnes, 81 présentent des délétions ou des duplications importantes de l'ADN, connues sous le nom de "copy number variations" (CNV), et 288 sont porteuses d'une variante génétique rare et dommageable. Ces deux types de mutations sont apparues spontanément plutôt que d'être héritées des parents.

L'équipe a examiné le score de chaque individu aux tests d'intelligence et sur la Social Responsiveness Scale [échelle de réactivité sociale], une mesure largement utilisée de la sévérité de l'autisme. Ils ont constaté que les personnes présentant des CNV spontanés et nocifs ou des variantes génétiques rares ont tendance à avoir des scores de QI plus faibles que celles qui ne présentent pas ce type de mutations. Les chercheurs n'ont observé aucune différence de sévérité de l'autisme entre les personnes avec et sans ces mutations.

Les chercheurs ont constaté que les personnes autistes ayant un QI "élevé" [> 70] sont moins susceptibles de présenter des CNV ou des variantes génétiques rares que celles qui sont autistes et ont un QI faible. L'étude a été publiée le 9 mars dans le Journal of Medical Genetics.

Les résultats suggèrent que les mutations dommageables contribuent principalement à la déficience intellectuelle, explique M. Girirajan. "L'autisme peut se produire en même temps."

Cependant, certaines mutations rares semblent être associées à la fois à l'autisme et à la déficience intellectuelle, ont constaté les chercheurs. Parmi les personnes présentant des variantes génétiques dommageables, 74 qui sont porteuses d'échanges d'une seule lettre dans l'un des 173 gènes de l'autisme connus ont un QI plus faible et des traits d'autisme plus sévères que ceux qui ne présentent pas ces mutations.

Les chercheurs ont également découvert que moins de 1 % des personnes autistes ayant un QI" élevé" sont porteuses de mutations spontanées et dommageables dans les gènes associés à l'autisme, tels que ANK2 et BAZ2B.

Histoire en développement

En utilisant un outil qui cartographie l'expression des gènes dans le cerveau en développement, les chercheurs ont découvert que de nombreux gènes mutés chez les personnes autistes et ayant un QI élevé ne suivent pas le même schéma d'expression que les gènes associés à l'autisme. Les souris présentant des mutations dans les mêmes gènes sont moins susceptibles de présenter des traits semblables à ceux de l'autisme, tels que le retrait social, que les souris présentant des mutations dans les gènes associés à l'autisme. Pris ensemble, les résultats suggèrent que ces variantes ne contribuent peut-être pas à elles seules aux traits de l'autisme chez les personnes ayant un QI élevé, explique M. Girirajan.

"Ces gènes ne semblent pas avoir beaucoup de pertinence pour le développement neurologique", dit-il.

Les résultats s'alignent sur des recherches antérieures indiquant que les mutations dommageables et les CNV sont associés à une déficience intellectuelle grave, explique David Ledbetter, directeur scientifique du Geisinger Health System à Danville, en Pennsylvanie, qui n'a pas participé à l'étude. Dans la plupart des cas, ces variantes rares ne sont pas transmises des parents à l'enfant.

"C'est une bonne nouvelle, car les parents d'un enfant atteint d'un trouble de l'apprentissage, quel qu'il soit, s'inquiètent des risques qu'ils courent pour les futures grossesses", déclare M. Ledbetter.

L'identification des variantes associées à la déficience intellectuelle pourrait aider les cliniciens à conseiller les familles ayant des enfants autistes, en particulier lorsqu'ils cherchent à prédire les trajectoires de développement, explique Christian Schaaf, directeur médical de l'Institut de génétique humaine de l'université de Heidelberg en Allemagne, qui n'a pas participé à l'étude.

Mais identifier les variantes génétiques qui contribuent à l'autisme sans déficience intellectuelle est difficile car elles peuvent provenir de multiples facteurs, notamment l'interaction entre la génétique et l'environnement, explique M. Schaaf. C'est pourquoi, ajoute-t-il, les chercheurs devraient examiner la combinaison de nombreuses mutations communes plutôt que d'examiner des variantes génétiques uniques.

Girirajan et ses collègues prévoient ensuite de se pencher sur les personnes autistes qui ont également été diagnostiquées avec des maladies telles que l'épilepsie. Leur objectif principal est d'examiner comment les interactions entre les différentes variantes contribuent à la cooccurrence des affections du cerveau.

Références:

  1. Jensen M. et al. J Med Genet. Epub ahead of print (2020) PubMed
  2. Baio J. et al. MMWR Surveill Summ. 67, 1-23 (2018) PubMed

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