Cartes d'expression génétique et changements cérébraux dus aux mutations de l'autisme

Cartographie des différences : L'expression de certains gènes suit la localisation des changements de structure du cerveau chez les personnes atteintes de maladies génétiques liées à l'autisme.

spectrumnews.org Traduction de "Gene expression maps reveal brain changes from autism mutations"

Les cartes d'expression génétique révèlent les changements cérébraux dus aux mutations de l'autisme
par Angie Voyles Askham / 21 août 2020

Images du cerveau codées par couleurs (en rouge et en bleu) pour montrer les changements structurels de l'autisme. Images du cerveau codées par couleurs (en rouge et en bleu) pour montrer les changements structurels de l'autisme.
Une nouvelle étude identifie les gènes et les types de cellules qui pourraient expliquer la structure atypique du cerveau chez les personnes atteintes de maladies génétiques liées à l'autisme 1.

Ces travaux permettent de comprendre comment le cerveau se développe différemment chez les personnes atteintes de ces maladies et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles, explique Mallar Chakravarty, professeur agrégé de psychiatrie à l'université McGill de Montréal. Mallar Chakravarty a déjà collaboré avec les chercheurs mais n'a pas participé aux nouveaux travaux.

L'analyse a porté sur des personnes présentant six affections génétiques associées à un développement cérébral atypique, notamment des syndromes associés à des délétions dans les régions chromosomiques 11p13 et 22q11.2, qui augmentent toutes deux la probabilité d'autisme 2.

"Nous avons utilisé les conditions génétiques connues comme une sorte de point d'ancrage dans la biologie complexe des troubles neurodéveloppementaux", explique le chercheur principal Armin Raznahan, chef de la section de neurogénomique du développement au programme de recherche intra-muros de l'Institut national américain de la santé mentale.

Des études antérieures sur des souris atteintes de maladies génétiques liées à l'autisme ont montré que les modifications de la structure du cerveau ont tendance à se produire dans des régions où les gènes concernés sont habituellement exprimés 3. Il en va de même pour les personnes, a constaté Raznahan et ses collègues après avoir comparé les mesures issues de scanners cérébraux avec les données existantes provenant de cerveaux post-mortem.

"C'est extrêmement créatif", dit M. Chakravarty à propos de la méthode.

Cartographier le temps

Raznahan et ses collègues ont utilisé l'imagerie par résonance magnétique pour scanner le cerveau de 231 adolescents et adultes atteints d'une des six maladies génétiques et de 287 témoins. Chacune des six affections résulte d'une délétion ou d'une duplication d'un chromosome ou d'un ensemble de gènes dans un chromosome.

L'équipe a concentré ses analyses sur un hémisphère du cortex cérébral, la couche externe du cerveau. Sur les scanners cérébraux, ils ont divisé le cortex de chaque participant en 152 régions et les ont mesurées de multiples façons, notamment leur épaisseur, leur courbure et leur volume. Ils ont ensuite combiné ces mesures en un seul score qui reflète à quel point la structure de chaque région cérébrale diffère de celle d'un témoin d'âge correspondant. Ils ont utilisé ces informations pour créer des cartes mettant en évidence les régions cérébrales les plus vulnérables aux changements structurels pour chaque affection.

Ils ont ensuite comparé ces cartes avec les cartes d'expression génétique obtenues à partir de l'Atlas Allen du cerveau humain, un dépôt en ligne de données post mortem de six adultes humains génétiquement typiques. Les chercheurs ont classé environ 15 000 gènes en fonction de la proximité de leurs cartes d'expression avec les régions présentant des changements structurels.

Pour chacune des six affections, les gènes impliqués dans la mutation - tels que les gènes manquants chez une personne atteinte du syndrome de délétion 22q11.2 - ont tendance à avoir des schémas d'expression qui chevauchent fortement les régions du cerveau qui présentent des changements structurels chez les personnes atteintes de cette affection.

Cela suggère, par exemple, qu'une délétion 22q11.2 a un impact sur la structure de certaines régions du cerveau parce que ces régions dépendent de ces gènes particuliers pour un développement typique, explique M. Raznahan.

Ensemble de types

L'équipe a également voulu comprendre pourquoi il existe des différences régionales dans l'expression des gènes dans le cerveau en premier lieu. Ils ont compilé les données de cinq études publiées précédemment sur la distribution des types de cellules dans les régions du cerveau chez les adultes humains. Ces études ont établi les gènes que plusieurs types de cellules sont susceptibles d'exprimer.

Lorsqu'ils ont comparé ces résultats avec l'Atlas Allen du cerveau humain, ils ont découvert qu'ils pouvaient décomposer les cartes d'expression des gènes pour un cerveau typique "en types de cellules constitutives", explique le chercheur Jakob Seidlitz, un chercheur postdoctoral de l'hôpital pour enfants de Philadelphie. En d'autres termes, la présence de gènes spécifiques dans une région suit la présence de cellules spécifiques.

La comparaison de la distribution spatiale de ces types de cellules dans un cerveau typique avec les cartes des changements structurels chez les personnes atteintes d'une maladie génétique a révélé des types de cellules qui peuvent être impliqués dans ces changements.

Par exemple, chez les personnes atteintes du syndrome de délétion 22q11.2, les régions cérébrales altérées étaient en corrélation avec celles qui contiennent généralement des neurones inhibiteurs qui expriment un gène appelé MAPK1. Ces neurones peuvent contribuer à la structure cérébrale atypique observée chez les personnes atteintes du syndrome, et constituent également une cible thérapeutique potentielle.

Les travaux ont été publiés en juillet dans Nature Communications.

Voies inconnues

Les ensembles de données utilisés dans l'étude proviennent principalement de cerveaux adultes, mais les modifications de la structure cérébrale observées dans chaque maladie sont probablement mises en œuvre "au début du développement embryonnaire", explique M. Seidlitz.

Les résultats actuels sont donc corrélationnels, dit-il. Le fait qu'ils soient valables dans les six affections génétiques testées est prometteur, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour savoir exactement comment les cellules et les gènes sous-jacents conduisent aux changements structurels reflétés par les analyses.

Les travaux futurs, comme l'étude de la façon dont la structure du cerveau est affectée dans d'autres affections génétiques, permettront d'étendre leurs conclusions, affirment M. Seidlitz et M. Raznahan.

"Je considère cette étude comme un premier pas, et un pas vraiment important", déclare Carrie Bearden, professeur de psychologie clinique à l'université de Californie, Los Angeles, qui n'a pas participé à l'étude.

Ensuite, l'équipe devra suivre le déroulement du développement pour chacune des affections afin d'identifier quand différents modèles d'expression des gènes, de distribution des types de cellules et de structure du cerveau apparaissent, explique Mme Bearden.

"C'est vraiment important quand on parle d'un trouble comme l'autisme, où il peut y avoir une fenêtre de développement particulière" pour le traitement, dit-elle.

Références:

  1. Seidlitz J. et al. Nat. Commun. 11, 3358 (2020) PubMed
  2. Serur Y. et al. Eur. Psychiatry 55, 116-121 (2019) PubMed
  3. Kumar V.J. et al. Transl. Psychiatry 8, 109 (2018) PubMed

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