spectrumnews.org Traduction de "Angelman syndrome's silent gene points way forward for autism therapies"
Agrandissement : Illustration 1
Le gène silencieux du syndrome d'Angelman montre la voie à suivre pour les thérapies de l'autisme
par Stormy Chamberlain / 21 octobre 2019
Experte Stormy Chambellan Professeure agrégée, Université du Connecticut
La communauté de l'autisme devrait porter une attention particulière au syndrome d'Angelman, une affection liée à l'autisme qui est causée par des mutations dans un seul gène.
Les investissements dans la recherche fondamentale et clinique, ainsi que les efforts d'une communauté intrépide de familles, nous ont amenés au bord d'un " remède " au syndrome. En cas de succès, ces efforts pourraient fournir un plan directeur pour le traitement d'autres affections, y compris l'autisme.
Le syndrome d'Angelman se caractérise par un éventail de caractéristiques, dont le retard de développement, les problèmes moteurs, les crises, les troubles du sommeil et, dans bien des cas, l'autisme. La plupart des personnes atteintes du syndrome sont peu verbales, marchent avec une démarche irrégulière et espacée (ataxie) et ont des comportements répétitifs comme le battement des mains. Malgré ces difficultés, ils sont souvent exubérants et heureux.
Le gène muté dans le syndrome, UBE3A, détient la clé des thérapies potentielles. Seule la copie de l'UBE3A héritée de la mère est généralement active dans les neurones. Chez les personnes atteintes du syndrome Angelman, cette copie maternelle n'est pas fonctionnelle ; la copie paternelle est parfaitement bonne - mais silencieuse.
Les stratégies de traitement se concentrent sur la restauration de l'expression de l'UBE3A soit en remplaçant la copie maternelle - la thérapie génique - soit en activant la copie paternelle silencieuse. Les scientifiques ont fait des progrès sur ces deux fronts.
Thérapie génique
Remplacer directement le gène peut sembler l'approche la plus simple. Les virus peuvent transmettre efficacement un gène aussi petit que l'UBE3A aux neurones. Le défi consiste à réguler le nombre de copies du gène livrées aux cellules et la quantité de protéines produites à partir de chaque copie - parce qu'une trop grande quantité de protéines peut aussi causer des problèmes.
Pour cette raison, de nombreux chercheurs et sociétés pharmaceutiques tentent d'étalonner soigneusement la dose génique lorsqu'ils mettent au point des thérapies géniques pour le syndrome Angelman. Parmi les équipes qui travaillent sur la thérapie génique du syndrome Angelman, il y a celles de l'University of Texas Southwestern Medical Center, de l'University of Pennsylvania et de PTC Therapeutics.
Un autre défi est que, chez l'homme, le gène UBE3A peut produire trois protéines légèrement différentes situées dans différentes parties d'un neurone. Une forme est prédominante, mais il n'est pas clair si les autres formes ont des rôles spécifiques. La thérapie génique ne peut probablement remplacer qu'une seule forme. Ainsi, si les différentes formes d'UBE3A ont des fonctions différentes, la thérapie génique ne pourra peut-être rétablir la fonction que d'une seule d'entre elles.
La seconde approche, l'activation de la copie paternelle silencieuse du gène, semble également faisable. En 2011, les chercheurs ont établi la preuve de principe de cette approche. Ils ont examiné environ 2 400 petites molécules pour voir si l'une d'entre elles pouvait activer la copie silencieuse 1.
L'un d'eux est un inhibiteur de topoisomérase, un bloqueur d'enzymes qui démêle l'ADN. L'inhibition de ces enzymes peut arrêter la production d'un ARN qui réduit au silence l'UBE3A. Cependant, les inhibiteurs de topoisomérase ont des effets secondaires, car ils influencent aussi d'autres gènes.
Les petits médicaments à base d'ADN peuvent faire la même chose avec plus de précision. Ces médicaments sont similaires au nusinersen (commercialisé sous le nom de Spinraza), un traitement de l'atrophie musculaire spinale.
Nusinersen est un oligonucléotide antisens qui stimule l'expression d'un gène vital des motoneurones.
Rendre antisens
Il y a quelques années, des chercheurs ont testé un oligonucléotide antisens pour le syndrome Angelman. La molécule UBE3A paternelle non silencée et la cognition améliorée dans un modèle murin 2. Sur la base de ces travaux, trois sociétés (Ionis, Roche et GeneTx) poursuivent des traitements similaires pour le syndrome. Ces médicaments sont susceptibles de nécessiter des injections rachidiennes répétées.
Une autre tactique implique CRISPR/CAS9, un système d'édition d'ADN programmable. Bien que le système fonctionne comme les inhibiteurs de topoisomérase, il est probablement beaucoup plus précis. Il est important de noter qu'il peut être conditionné dans un virus et administré comme les autres thérapies géniques. Une gamme de molécules coupant l'ARN peut également être conditionnée en virus pour délivrer le médicament en une seule fois. D'autres méthodes incluent de petites molécules qui activent l'UBE3A paternelle par des mécanismes inconnus.
Les essais cliniques de certaines de ces thérapies pourraient commencer d'ici un an ou deux. C'est excitant d'avoir plusieurs " tirs au but " pour le syndrome Angelman.
Des chercheurs et des groupes de défense des droits discutent du dépistage néonatal et du diagnostic prénatal afin que toutes les personnes atteintes du syndrome Angelman aient accès à ces thérapies au moment où elles pourraient être les plus efficaces. Cet effort herculéen ne serait pas possible sans les efforts de collaboration de tous les secteurs de la communauté.
Si nous pouvons mettre au point une thérapie transformationnelle pour le syndrome d'Angelman - et il semble presque certain que nous le ferons - cela ouvrira probablement la voie à des solutions similaires pour l'autisme. Pour citer Booker T. Washington, "Le succès laisse toujours des traces."
Stormy Chamberlain est professeure agrégée de génétique et de sciences génomiques à l'Université de Calgary.
Références: